[发明专利]一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法，所述阿拉格列汀关键中间体结构式如式(Ⅰ)：

 

其特征在于包括以下步骤： 

1）取代步骤，将式(IV)所示的氰基乙醛

 

与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛对接得到式(III) 所示的（2E）-3-（二甲基氨基）-2-甲酰基丙烯氰； 

 

2）关环步骤，将所述式(III) 所示的（2E）-3-（二甲基氨基）-2-甲酰基丙烯氰与3-氨基-5-甲基吡唑关环得到式(II) 所示的2-甲基-吡唑并（1,5-a）嘧啶-6-甲腈；

 

3）水解步骤，将所述式(II) 所示的2-甲基-吡唑并（1,5-a）嘧啶-6-甲腈经酸性水解制得阿拉格列汀关键中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸。

2.根据权利要求1所述的一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1）的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿，反应温度为-5～25℃，反应时间为20-25h。

3.根据权利要求1所述的一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2）将式（III）所示的（2E）-3-（二甲基氨基）-2-甲酰基丙烯氰与3-氨基-5-甲基吡唑加入醇类溶剂中，加入有机碱，在70-90℃反应6-12h。

4.根据权利要求3所述的一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为C1-C4饱和醇的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：所述的醇选自乙醇，所述的有机碱选自哌啶。

6.根据权利要求3所述的一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：所述3-氨基-5-甲基吡唑与式（III）所示的（2E）-3-（二甲基氨基）-2-甲酰基丙烯氰的摩尔比为1:1-2。

7.根据权利要求1所述的一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤3）将式(II) 所示的2-甲基-吡唑并（1,5-a）嘧啶-6-甲腈溶于醇类溶剂中，加入无机碱，回流反应并调酸得到关键中间体。

8.根据权利要求7所述的一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：所述的醇类溶剂选自乙醇，所述的无机碱选自氢氧化钠。