[发明专利]一种利伐沙班中间体的合成方法

权利要求书

1.一种利伐沙班中间体II的合成方法，其步骤如下：

a)将化合物V的羟基转化成高活性的离去基团，生成化合物IV；

b)亲核试剂W₁(NH)W₂在碱的存在形成氮负离子，再与化合物IV反应得到化合物III；

c)化合物III通过脱除保护基反应得到化合物II，即4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮或其盐；

其反应式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a）中化合物IV的离去基团L为卤素或磺酸酯-OSO₂R，其中卤素选自氯、溴或碘，R选自C₁-C₆的烷基、取代或未取代的芳香基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b）中的W₁和W₂分别为选自碳酰基、烷氧羰基、三烷基硅基或二烷氧基磷酰基中的一种，W₁和W₂相同或不同。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b）中的亲核试剂W₁（NH）W₂为选自六甲基二硅氮烷、丁二酰亚胺、N-甲酰基甲酰胺、双(叔丁氧羰基)胺、N-叔丁氧羰基草酸酰胺乙酯、N-(叔丁氧基羰酰）磷氨酸二乙酯或O,O-二乙基磷酸-N-三甲基硅基酰胺中的一种。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤c)化合物III脱除保护基反应用质子酸脱除，其中质子酸为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或氟乙酸中的一种。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤b）中亲核试剂W₁(NH)W₂为丁二酰亚胺时，步骤c)化合物III脱除保护基反应在碱性溶液条件下进行，其中的碱为碱金属氢氧化物氢氧化钠或氢氧化钾。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b）中的碱为选自碱金属的碳酸盐、金属氢氧化物、金属氢化物、金属烷氧化物、金属烃基化物中的一种。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠，金属氢化物为氢化钠或氢化钾，金属烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂，金属烃基化物为正丁基锂、甲基锂或苯基锂。

9.一种如式III所示的化合物：

W₁和W₂分别为选自碳酰基、烷氧羰基、三烷基硅基或二烷氧基磷酰基，

W₁和W₂相同或不同，但W₁(NH)W₂不为邻苯二甲酰亚胺。

10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述W₁(NH)W₂为选自六甲基二硅氮烷、丁二酰亚胺、N-甲酰基甲酰胺、双(叔丁氧羰基)胺、N-叔丁氧羰基草酸酰胺乙酯、N-(叔丁氧基羰酰）磷氨酸二乙酯或O,O-二乙基磷酸-N-三甲基硅基酰胺中的一种。