[发明专利]一种含有克林霉素磷酸酯的外用制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种含有克林霉素磷酸酯的外用制剂，尤其涉及一种克林霉素磷酸酯凝胶剂。

背景技术

痤疮的发生主要与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管堵塞、细菌感染和炎症反应等因素密切相关。进入青春期后人体内雄激素特别是睾酮的水平迅速升高，促进皮脂腺发育并产生大量皮脂。同时毛囊皮脂腺导管的角化异常造成导管堵塞，皮脂排出障碍，形成角质栓即微粉刺。毛囊中多种微生物尤其是痤疮丙酸杆菌大量繁殖，痤疮丙酸杆菌产生的脂酶分解皮脂生成游离脂肪酸，同时趋化炎症细胞和介质，最终诱导并加重炎症反应。

皮损好发于面部及上胸背部。痤疮的非炎症性皮损表现为开放性和闭合性粉刺。闭合性粉刺(又称白头)的典型皮损是约1毫米大小的肤色丘疹，无明显毛囊开口。开放性粉刺(又称黑头)表现为圆顶状丘疹伴显著扩张的毛囊开口。粉刺进一步发展会演变成各种炎症性皮损，表现为炎性丘疹、脓疱、结节和囊肿。炎性丘疹呈红色，直径1～5毫米不等；脓疱大小一致，其中充满了白色脓液；结节直径大于5毫米，触之有硬结和疼痛感；囊肿的位置更深，充满了脓液和血液的混合物。这些皮损还可融合形成大的炎性斑块和窦道等。炎症性皮损消退后常常遗留色素沉着、持久性红斑、凹陷性或肥厚性瘢痕。临床上根据痤疮皮损性质和严重程度将痤疮分为3度、4级：1级(轻度)：仅有粉刺；2级(中度)：除粉刺外，还有一些炎性丘疹；3级(中度)：除粉刺外，还有较多的炎性丘疹或脓疱；4级(重度)：除有粉刺、炎性丘疹及脓疱外，还有结节、囊肿或瘢痕。

痤疮发病率较高，据有关资料报道，12-25岁的人群中有近80％的人患痤疮。治疗痤疮的外用药物包括维A酸类药物以及抗生素类药物，例如林可霉素、克林霉素、过氧化苯甲酰等。与林可霉素相比，克林霉素的抗菌活性增强4～8倍，不良反应低。

克林霉素于1966年由Magerlerin等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成。克林霉素磷酸酯是半合成的克林霉素的衍生物，在体外没有抗菌活性，但具有脂溶性，较克林霉素易于透皮吸收，进入体内迅速水解为克林霉素而显示抗菌活性，其作用机理是通过抑制细菌蛋白质早期合成，从而抑制了痤疮棒状杆菌，并消除了炎症。

WO2006089070公开了一种含有克林霉素磷酸酯和维甲酸的复方凝胶的制备方法，将含有卡波姆、丙二醇和水的混合物作为第一相，将含有维A酸、聚乙二醇单十二醚、尼泊金甲酯等的混合物作为第二相，将含有克林霉素磷酸酯和枸橼酸、氨基丁三醇的水溶液作为第三相，将第二相加入到第一相中得到混合物，再将第三相加入混合物中，至于真空中搅拌，冷却。

EP0479518公开了一种治疗痤疮的复方维甲酸凝胶剂和制备方法，该方法是将克林霉素磷酸酯溶于水、丙二醇和一定量甲醇中，然后卡波姆撒入，使之溶胀完全，制得水性胶体。将维甲酸和没食子酸丙酯溶于剩余的甲醇中，加入乙二胺，溶解后制得醇溶液。将醇溶液缓慢加入到水性胶体中，制得凝胶。

CN102335121A公开一种克林霉素磷酸酯温度敏感型与pH敏感型原位凝胶，该制剂在非生理状态为溶液，生理状态相转变为凝胶。其中克林霉素磷酸酯温度敏感型凝胶最终是通过采用泊洛沙姆(Poloxamer)407(简称F127)和泊洛沙姆188(简称F68)的适当配比制成的。该制剂延长了克林霉素磷酸酯在阴道的滞留时间，提高了生物利用度与疗效。

CN102335113A公开了一种克林霉素磷酸酯阴道缓释凝胶及其制备方法，该制剂包括如下重量百分比的组分：克林霉素磷酸酯1％-5％，泊洛沙姆(188)5％-15％，泊洛沙姆(407)8％-20％，羧甲纤维素钠0.5％-2％，卡波姆(980)0.05％-2％，添加剂0.02％-5％，剩余为水。该发明所述的克林霉素磷酸酯阴道缓释凝胶在阴道内滞留时间长，药效持续释放，能长时间起效。

CN101292991A公开了一种含有克林霉素的复方凝胶剂，包含有效量的克林霉素或其可药用盐或酯、维A酸和纤维素类衍生物凝胶基质，该发明克服了卡波姆凝胶基质对克林霉素测定的干扰，有利于产品的检测和质量控制。

由于克林霉素磷酸酯结构中含有磷酸酯、酰胺键，因此对热稳定性差，易水解，水解后的药物透皮吸收性能降低，影响了药物疗效。基于此，提供一种稳定性高的克林霉素磷酸酯外用制剂，这显得尤为重要。

发明内容