[发明专利]一种氘代达比加群的制备方法无效
| 申请号： | 201410162231.2 | 申请日： | 2014-04-21 |
| 公开（公告）号： | CN103896919A | 公开（公告）日： | 2014-07-02 |
| 发明（设计）人： | 胡永铸;李建忠;刘春;王忠义 | 申请（专利权）人： | 南京靖龙药物研发有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12 |
| 代理公司： | 南京经纬专利商标代理有限公司 32200 | 代理人： | 杨海军 |
| 地址： | 211800 江*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 氘代达 制备 方法 | ||
1.一种氘代达比加群的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4在还原剂作用下，室温反应生成中间产物Ⅱ；
(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ悬浮于重水中，加入α卤代酸，在碱性条件下反应，生成中间产物Ⅲ；
(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ与化合物Ⅳ，在缩合剂作用下，反应得到中间产物Ⅴ；
(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅴ在冰醋酸中进行脱水关环反应得到中间产物Ⅵ；
(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅵ溶解在有机溶剂中，在氯化氢气体催化下，发生加成反应得到中间产物Ⅶ；
(6)取步骤(5)得到的中间产物Ⅶ，溶解在甲醇或者乙醇中，通入氨气，反应得到中间产物Ⅷ；
(7)取步骤(6)得到的化合物Ⅷ，在碱性条件下水解酯基，得到氘代达比加群Ⅸ，
2.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(1)所述的还原剂为二氯亚锡，反应溶剂为浓度35%的氘代盐酸；
所述的4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4与二氯亚锡的摩尔用量比为1:1～10。
3.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(2)所述的α卤代酸为溴乙酸，氯乙酸或者碘乙酸，中间产物Ⅱ与α卤代酸的摩尔用量比为1:1.5～6；
所用的碱为碱金属的氢氧化合物，碱金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐。
4.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(3)所述的缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N,N’-羰基二咪唑；
中间产物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔用量比为1：4。
5.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(4)所述的脱水关环反应温度为50～120℃。
6.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(5)所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
7.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(7)反应溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，水或者它们的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(7)所述的碱为碱金属的氢氧化物，碱金属的碳酸盐或者有机碱；
所述的碱和化合物Ⅷ的摩尔用量比为1：2～5。
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