[发明专利]一种拉莫三嗪缓释片及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种治疗癫痫的药物制剂及其制备方法，属于神经外科类疾病用药，具体涉及一种拉莫三嗪缓释片及其制备方法。

发明背景

拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪公开在US4602017和EP0021121中。由GlaxoSmithKline group of companies在市场上销售的含拉莫三嗪产品的商品名为LAMICTAL^TM。这些产品在治疗CNS疾病，特别是癫痫症、疼痛、浮肿、多发性硬化症和精神病适应症包括两极性精神障碍(bipolar disorder)特别有效。

拉莫三嗪的各种片剂制剂已经批准用于销售，例如，含25mg、50mg、100mg、150mg或200mg活性成分的常规压片瞬时释放(IR)片剂。这些片剂制剂每天给药一次、两次或三次。对于加入到含丙戊酸的抗癫痫药治疗方案中的拉莫三嗪而言，在第1周和第2周期间，每隔一天滴定25mg，在第3周和第4周期间，增加至每天25mg。经过这个初始阶段后，通过增加剂量25-50mg/天，可以达到100-400mg/天的维持剂量。如果将拉莫三嗪加入到无丙戊酸的酶诱导抗癫痫药(EIAEDS)中，那么第1周和第2周期间的剂量为50mg/天，其后，剂量为100mg/天，每天给药两次。为了达到每天给药两次的300-500mg/天的维持剂量，每1-2周剂量可以增加100mg/天。这些给药方案提供了治疗量的拉莫三嗪。

此外，WO92/13527描述了包含水可分散片剂(含拉莫三嗪和一种分散剂)的片剂制剂，其中该水可分散片剂包含拉莫三嗪和分散剂，其中所述的分散剂是一种膨胀性粘土例如蒙脱石并且其通常存在于所述片剂的颗粒内，以便得到一种可以在3分钟内分散在水中以获得一种通过710μm滤网分散液的片剂。当分散时间小于5分钟时所述片剂可以任选进行膜包衣层。现销售有可以整个吞服、咀嚼或分散在少量水中的咀嚼分散片剂，其含2mg、5mg、25mg或100mg活性成分，这些通常给予儿科患者。

市售的用于治疗癫痫症的其它药物是，但不局限于，卡马西平(TegretolTM)、丙戊酸盐(Depakote TM)、噻加宾(Gabitril TM)、左乙拉西坦(levetiracetam,Keppra TM)、加巴喷丁(Neurontin TM)和苯妥英(Dilantin TM)。卡马西平有瞬时释放片剂、延时释放咀嚼片剂(CarbatroI,延时释放珠)或Tegretol-XR渗透泵片剂以及经口给药液体。丙戍酸盐有瞬时释放片剂和悬浮液。在美国，丙戊酸盐有双丙戊酸钠(Depakote)，一种使释放延迟的(包衣层)片剂，其在制剂中含有1:1的丙戊酸钠+丙戊酸盐，以及使释放延迟的双丙戊酸钠ER。加巴喷丁、噻加宾和左乙拉西坦有瞬时释放片剂。狄兰汀有以可以改变释放的“kapseal”的形式。

现在市场上所销售的拉莫三嗪的片剂制剂，一旦到达胃中立即释放活性成分。血浆浓度峰值出现在给药后I.4-4.8小时的任何时间点。其缺点是常规片剂所获得的血浆浓度(药物动力学曲线(PK))是周期性的，在给药后获得一个血浆浓度峰值，然后在下一次给药前出现一个血浆浓度低谷。

特别是对于癫痫症的治疗而言，低谷可能引起爆发性癫痫发作，在某些患者中，血浆浓度峰值可能导致某些相反作用(AE)的发生，或者在达到血浆浓度峰值之前的初期，血浆浓度的增长速度还可能影响AE的分布。

目前还不知道拉莫三嗪是否在胃肠道中被吸收。在进行局部吸收研究的过程中，最近发现当药物被运送到胃肠道中的胃和升结肠之间的任何一点时，拉莫三嗪的吸收度是相同的。不管所给予的药物是固体还是液体，它们的吸收度也是相同的。

缓释制剂的一个优点是增加了患者的顺应性。

社会经济因素不会影响顺应性：富有的、良好教育的以及健康的患者很可能与这些种类之外的患者具有相同的顺应性。在绝大多数情况下，癫痫症是一种终身疾病，其需要一贯的和足够的抗癫痫药(AED)血液水平以最大地控制癫痫发作。此外，人们通常认为，每次癫痫发作可能会增加再次发生癫痫发作的风险，并且恶化总的预测。因此,对癫痫症患者的主要治疗目的是维持足够的AED水平以及预防随后的癫痫发作。顺应指定的给药方案对维持治疗血液水平是必不可少的。

癫痫症患者经常用多种药物进行治疗。患有严重癫痫症或顽固性癫痫症的患者经常需要两种或多种AEDs的组合用药，以便充分地控制癫痫发作。此外，同时患有其它慢性并发症例如抑郁症、心脏病或糖尿病的患者也需要坚持每日给药方案，这一点是非常普遍。