[发明专利]利奈唑胺晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及利奈唑胺(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺晶型Ⅲ的制备方法。

背景技术

利奈唑胺(1inezolid，商品名Zyvox)是由美国Pharmacia & Upjohn公司(后被辉瑞公司收购)研制生产的新型噁唑烷酮类合成抗菌药，美国FDA于2000年4月18日批准该药上市。本品为美国40年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金葡球菌感染的药物。

目前专利报道，利奈唑胺具有14种晶型。Pharmacia&Upjohn在1998-10-13在CN101353313A第一次公开利奈唑胺结晶，晶型Ⅰ；CN1221547C(Pharmacia & Upjohn)报道了晶型Ⅱ；WO2005035530A1(SYMED LABS LIMRRED)报道了晶型Ⅲ；WO2006110155A(Teva)报道了晶型Ⅴ至晶型XVIII，以及无定形晶型。

其中晶型Ⅱ(原研公司申报晶型)和晶型Ⅲ具备制备工艺简单、晶型溶解性以及稳定性好，很适合作为医药开发晶型。

文献专利报道的利奈唑胺晶型Ⅲ的制备方法常用高沸点试剂甲苯作为溶剂，由于甲苯是二类溶剂，所以甲苯作为医药开发中晶型制备所用的溶剂有一定的风险性。此外，现有技术中也有使用乙酸乙酯为析晶溶剂，但以该溶剂制备晶型III时反应工艺复杂，且需要对温度等反应条件有苛刻要求，难以工业化应用。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供结构为式(1)的利奈唑胺晶型Ⅲ的制备方法，包括将利奈唑胺加入复合溶剂中析晶，干燥，得目标晶型。

优选的，所述复合溶剂选自乙酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯与正庚烷，正己烷，异己烷，环己烷，异戊烷，正辛烷或异辛烷的组合。

进一步优选的，所述复合溶剂选自下列组合：乙酸乙酯/正庚烷，乙酸乙酯/正己烷，乙酸乙酯/正辛烷或乙酸乙酯/异辛烷。

优选的，所述复合溶剂中各溶剂的体积比为1:0.5～1：10。

更优选的，所述复合溶剂中各溶剂的体积比为1:1～1:5。

进一步优选的，所述复合溶剂中各溶剂的体积比为1:1～1:3，特别优选1:1。

优选的，所述制备方法中析晶的温度为室温到80℃。

更优选的，析晶温度为30～60℃。

进一步优选的，析晶温度为40～55℃，特别优选50℃。

申请人经大量实验惊奇地发现，通过复合溶剂制备晶型III能获得令人意料不到的技术效果，所得晶型III在产品收率和纯度上都有非常大的改善，大大降低了生产成本，并提升了原料药的生产质量，而且，通过复合溶剂大大简化了生产工艺，并且不需要特别低的冷却或比较高的反应温度，从而使该发明的制备工艺更适合于工业化生产应用。此外，发明人还研究了通过本发明方法制得晶型的溶解性、稳定性等性质，结果显示，通过本发明制得的晶型Ⅲ性质稳定，可重复性好，适合药物开发。

附图说明

图1是式(1)化合物利奈唑胺晶型Ⅲ的X-射线衍射图。

具体实施方式

下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但本发明的保护内容并非限定于具体实施例。

实施例1使用乙酸乙酯/正庚烷制备利奈唑胺的晶型Ⅲ

将化合物1(500g，1.48mol)加入乙酸乙酯(15L)中，加热溶解，然后将溶液倒入正庚烷(15L)中冷却搅拌1h析晶。过滤，所得固体50℃下减压干燥至恒重。得目标产物(468g，类白色固体)，产率93.6％，HPLC:99.8％。经检测，其XRPD图谱如图1所示。

实施例2利奈唑胺晶型III制备条件筛选试验

发明人进一步针对晶型III的最佳制备条件进行了条件筛选试验，除下表中溶剂种类存在区别外，其余试验条件均与实施例1相同，试验完成后，晶型III的收率与产品纯度结果如下表所示：