[发明专利]一种新型金属β-内酰胺酶抑制剂在制备抗耐药菌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型化合物作为NDM-1金属β-内酰胺酶抑制剂，并且更特别的是本发明涉及药物组合物，该药物组合物与β-内酰胺抗生素组合以改善对抗产生NDM-1金属β-内酰胺酶的抗性细菌的作用而用于治疗人类的细菌感染。

背景技术

如今，抗生素已成为人类不可缺少的一类药物，但抗生素滥用使得细菌从不同水平和方式获得了多重耐药性，其中革兰氏阴性菌分泌β-内酰胺酶已然成为细菌耐药性最普遍的机制。β-内酰胺酶可根据其分子结构的不同分为A，B，C和D四类(Ambler分类法)，或者根据其底物、抑制剂和分子结构进行分类(Bush-Jacoby标记法)。根据Ambler分类法，A，C，D类是丝氨酸β-内酰胺酶，其活性位点是一个丝氨酸残基，该丝氨酸残基上的羟基可作为亲核试剂进攻β-内酰胺环上的羰基，从而使抗生素失效。目前，针对部分丝氨酸β-内酰胺酶的抑制剂已在临床上广泛使用，例如克拉维酸。然而，这类抑制剂对另外一类β-内酰胺酶却完全无效，即B类β-内酰胺酶。B类β-内酰胺酶又称金属β-内酰胺酶(metalloβ-lactamases，MBLs)，这类酶通常需要一个或两个二价金属阳离子来协助其发挥催化活性。MBLs可以催化水解除了单内酰环类外的绝大部分β-内酰胺类抗生素，同时还能催化水解丝氨酸β-内酰胺酶不能水解的碳青霉烯类抗生素。MBLs又可根据其氨基酸序列的相似性、结合的金属离子以及底物的特异性被分为B1，B2，B3三个亚类。B1和B3亚类具有两个锌离子结合位点，可催化水解包括头孢菌素类、碳青霉烯类和青霉素类在内的大部分β-内酰胺类抗生素。B2亚类仅有一个锌离子结合位点，对头孢菌素类和青霉素类抗生素表现出较弱的水解活性，而对碳青霉烯类却表现出很高的催化水解活性。尽管不同亚类的水解机制各不相同，但活性位点的金属离子在与抗生素结合时都表现出了重要的作用，并且可产生一种亲核物质促进β-内酰胺环的开环，从而导致抗生素的失效。

2009年12月，从1例感染肺炎克雷伯菌的瑞典患者中分离到了一种新型金属β-内酰胺酶，即新德里金属β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamase-1，NDM-1)，这种酶能水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素，包括目前最有效的碳青霉烯类，给临床治疗带来了极大的威胁。随后美国、英国、比利时、印度、发过、日本、中国香港、中国台湾、澳大利亚分别发现了携带NDM-1基因的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、柠檬酸杆菌等。全球上市的近200种抗生素对这种新型超级细菌几乎束手无策。目前，只有多粘菌素和替加环素两种抗生素能在一定程度上抑制NDM-1的肆虐。由于NDM-1的快速传播、水解底物的多样性以及具备催化水解碳青霉烯类抗生素的能力，临床上仍没有有效的抑制剂出现，因此NDM-1金属β-内酰胺酶抑制剂的开发迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的是提供新的金属β-内酰胺酶抑制剂，其作为药物用于抑制β-内酰胺抗生素的失活作用并且恢复抗菌活性。

本发明者现在已经发现式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物对NDM-1金属β-内酰胺酶具有抑制作用。另外，已经发现式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物能有效用于恢复β-内酰胺抗生素对抗产生NDM-1金属β-内酰胺酶的细菌的活性。本发明基于这些发现。

本发明提供了NDM-1金属β-内酰胺酶抑制剂，其包括由下式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物：

其中

R¹表示氢原子或C_1-6烷基，所有这些基团可以被取代，

R²表示氢原子，C_1-8烷基，C_3-8环烷基，芳基，异芳基，苯基-C_1-6烷基，苯基氨酰基，C_3-8环烷基-C_1-6烷基，异芳基-C_1-6烷基，所有这些基团可以被取代，

R³表示氢原子，氰基，硝基，卤原子，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_1-6羟烷基，C_1-6氨酰基，C_3-7环烷基，芳基，异芳基，异环烷基，羟基，羰基，酯基，氨基，所有这些基团可以被取代。