[发明专利]一种手性磷酸催化喹啉‑3‑胺不对称转移氢化合成手性环外胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过手性磷酸催化的喹啉-3-胺的不对称转移氢化来合成含两个连续手性中心的手性环外胺化合物的方法。

背景技术

手性的环外胺化合物作为一类非常有用的反应中间体在有机合成化学中应用广泛，此外，很多具有生理和药理活性的化合物中都含有此类结构。因此，手性环外胺化合物的合成具有很高的研究价值和应用前景。

鉴于芳香胺化合物简单易得的特点，通过对此类化合物的不对称还原将提供一条直接有效的途径来制备相应的手性环外胺化合物。但是，由于芳香胺化合物的芳香稳定性和胺基特殊的配位作用，关于芳香胺化合物不对称还原的报道很少。2014年，我们小组使用均相的铱催化剂，成功实现了2位为烷基的喹啉-3-胺的不对称氢化，最高取得了94％的ee值，但是，对于2位为苯基的底物，反应只取得了中等的对映选择性(文献1：Cai,X.-F.；Guo,R.-N.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Chem.Eur.J.2014,DOI:10.1002/chem.201402592)。

考虑到手性磷酸作为催化剂已经成功实现了一系列芳香杂环化合物的不对称转移氢化(文献2：(a)Wang,D.-S.；Chen,Q.-A.；Lu,S.-M.；Zhou,Y.-G.Chem.Rev.2012,112,2557；(b)Zheng,C.；You,S.-L.Chem.Soc.Rev.2012,41,2498)，我们设想，使用这种催化体系应该也能实现喹啉-3-胺化合物的不对称转移氢化。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性磷酸催化的喹啉-3-胺化合物的不对称转移氢化来合成含两个连续手性中心的环外胺化合物的方法。本发明操作简便，原料易得，立体选择性好，产率高，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种手性磷酸催化喹啉-3-胺不对称转移氢化合成手性环外胺的方法，反应式和条件如下：

式中：

温度：25～50摄氏度；

溶剂：所用的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇中一种或二种以上混合，其用量为每0.20毫摩尔氢化底物用2到4毫升；

时间：10～24小时；

所述反应物和产物中取代基R¹为-H、C1-C20的烷基基团以及-F、-Cl、-Br、-MeO中的一种取代基或二种取代基，取代基的个数为1、2、3或4个；

所述反应物和产物中取代基R²为C1-C20的烷基、萘基、苯基及含有取代基的苯环，苯环上取代基为-F、-Cl、-CF₃、-Me、-MeO、-COOMe中的一种或多种取代基，苯环上取代基的个数为1、2、3、4或5个；

所述反应物和产物中取代基R³为-Ts、-Boc、-CO₂Ph、-Bz、-Ac或-Cbz中的一种；

所述Hantzsch酯中R⁴为-Me、-OMe、-OEt、-OⁱPr、-O^tBu、-OBn或-OAllyl中的一种；

所述手性磷酸((S)-CPA)中的Ar为苯基、萘基或含有取代基的苯环，苯环上取代基为-F、-Cl、-CF₃、-Me、-ⁱPr、-MeO中的一种或二种以上取代基，苯环上取代基的个数为1、2、3、4或5个；

所述手性磷酸催化剂摩尔量为喹啉-3胺底物摩尔量的2％到5％。

所述反应式具体反应步骤为：氮气保护下，向加有喹啉-3-胺(1)、Hantzsch酯(2.0～2.4eq.)和手性磷酸(5mol％)的Schlenk管中加入溶剂3毫升，之后于25～50℃下搅拌反应10～24小时，用旋转蒸发仪除去溶剂后柱层析(淋洗剂：石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-5:1)得到纯的产物。

本发明具有以下优点：

1.原料简单易得。

2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。

3.反应的立体选择性好，能高对映选择性地得到单一的非对映异构体。

4.反应条件温和，室温就能实现原料的完全转化。