[发明专利]一种氘代利托那韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氘标记的药物合成制备方法，具体涉及一种氘标记利托那韦的制备方法。

背景技术

利托那韦是一种HIV蛋白质酶抑制剂，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，有美国亚培制药公司研制，本品的胶囊和软胶囊批准上市，用于治疗HIV感染。

利托那韦结构式为：

HIV(HumanImmunodeficiencyVirus)引起的一种人类免疫缺陷疾病，即艾滋病(获得性免疫综合症)。我国乃至世界都正在面临着艾滋病流行的威胁，我国现在有约65万艾滋病毒感染者，其中艾滋病病人约7.5万，2005年新发生的艾滋病病毒感染者约7万人，死亡约2.5万人，平均每天新感染190多人，而且流行趋势还将继续增加。虽然，现在艾滋病仍无法根治，但是抗艾滋病药物可以延长和控制艾滋病毒携带者的发病时间，减慢病情恶化速度。利托那韦可以单独应用或与核苷类似物合用来治疗晚期HIV感染。一项有安慰剂对照的研究结果表明,接受利托那韦治疗的患者,其累积死亡率大约为40％,在研究的6个月中,患者的疾病进程减缓了50％多。对于中晚期的患者,利托那韦可以使其CD4细胞计数明显增高,病毒负荷显著降低,但最终的临床效果还有待继续研究。

氘是氢的一种非放射性同位素，符号为D。在自然界中氘的同位素丰度约为0.016％。氘标记化合物是稳定同位素标记化合物，它是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。氘标记化合物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着不可替代的作用。例如可以获得药物代谢途径、代谢机理以及动力学方面的参数，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的工业指南中指出新药研究中，药物代谢安全评价必须要使用同位素标记技术。氘标记利托那韦，有助于全面的分析利托那韦在人体内的代谢过程以及药物动力学，使利托那韦的药效更好，副作用更小。

目前，还没有关于利托那韦的同位素标记物及其制备方法的报道。

发明内容

发明目的：发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的氘代利托那韦(D6)的制备方法。

技术方案，为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种氘代利托那韦的制备方法，其包括以下步骤：

(1)取异丁酸-D6(2-甲基-d₃-丙酸-3,3,3-d₃；CAS：29054-08-8)，溶解在低沸点的非极性溶剂中，加入酰化试剂进行酰化反应，然后再进行胺解反应，得到中间体II；

(2)取步骤(1)制得的中间体II，溶解在高沸点的非极性溶剂中，加入五硫化磷，进行取代反应，得到中间体III；

(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在酮类溶剂中，加入丙酮卤代物进行关环反应，制备得到中间体IV；

(4)取步骤(3)制得的中间体IV，溶解在极性溶剂中，加入甲胺溶液进行亲电取代反应，制备得到中间体V；

(5)取步骤(4)制得的中间体V和化合物VI[合成方法参考WO2006090270A1]，溶解在非质子性溶剂中，加入有机弱碱，进行酯的胺解反应，得到中间体VII；

(6)取步骤(5)制得的中间体VII溶解在质子性溶剂中，加入无机强碱，在合适的温度下进行水解反应得到中间体VIII；

(7)取步骤(6)制得的中间体VIII溶解在非质子性溶剂中，加入有机碱和氯甲酸苄酯，氯甲酸异丙酯，氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯，制得中间态活性酯，然后与化合物IX，进行酯的胺解反应制备得到氘代利托那韦X；

作为优选方案，以上所述的氘代利托那韦的制备方法，步骤(1)中所述的非极性溶剂为二氯甲烷，氯仿或1,2-二氯乙烷；

步骤(1)中所述的酰化反应的试剂为草酰氯，氯化亚砜或五氯化磷，且异丁酸-D6(2-甲基-d₃-丙酸-3,3,3-d₃；2-Methyl-d₃-propionic-3,3,3-d₃Acid(CAS：29054-08-8)，与酰化试剂的摩尔比在1：1～5，作为更优选方案，其中优选五氯化磷，且丁酸-D6与五氯化磷摩尔比为1:2，且酰化反应温度为0℃～40℃；作为更优选方案，酰化反应温度为40℃；