[发明专利]重组人抗人TNFα单克隆抗体的制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种单抗制剂，特别是涉及一种稳定的重组人抗人TNFα单克隆抗体的制剂。

背景技术

肿瘤坏死因子α(TNFα)是由多种类型的细胞产生的细胞因子，包括单核细胞和巨噬细胞，最初是根据它们诱导某些小鼠肿瘤坏死的能力鉴定的。现在已经证实TNFα与多种人类疾病相关，包括脓毒症，感染，自身免疫性疾病，移植排斥等。

由于能够结合并中和人肿瘤坏死因子(hTNFα)从而抑制hTNFα活性，抗hTNFα成为治疗hTNFα相关疾病的手段。早期的hTNFα为杂交瘤分泌的小鼠单克隆抗体或者用遗传工程方法制备的嵌合抗体(抗体链的可变区是源于鼠的)或者人源化抗体(抗体链高变区是源于鼠的)，在人体内不能诱导某些人效应功能或者会引发“人抗-小鼠抗体”反应(HAMA)。当考虑到长期施用于慢性疾病，如类风湿关节炎时，此缺陷显得更加明显。

本说明书中提到的重组人抗人TNFα单克隆抗体指通过重组方法制备，表达，生产或分离的人抗体。所述抗体具有源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区，其中某些氨基酸位点可能接受了体外诱变。

现有的人抗人TNFα单克隆抗体制剂专利：

艾博特生物技术有限公司H·-J·克劳泽，L·鲍斯特和M·迪克斯申请了“用于治疗TNF-α相关病症的人抗体的制剂”(申请号为03824272.9，授权公告号CN1688339B)。其优点在于提供了一种制剂，使人TNFα单克隆抗体在高浓度下具有较长时间的稳定性，但缺点在于配方复杂，缓冲体系由两种缓冲液组成，制备不方便。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种重组人抗人TNFα单克隆抗体的制剂。该制剂具有高蛋白浓度、制备简单、稳定性好等优点。

为解决上述技术问题，本发明的重组人抗人TNFα单克隆抗体的制剂，其组成包括：重组人抗人TNFα单克隆抗体、赋形剂、渗透压调节剂、保护剂和缓冲盐；

其中，在所述制剂中，重组人抗人TNFα单克隆抗体的蛋白含量为1～150mg/mL；

赋形剂在所述制剂中的含量为0～20％；

渗透压调节剂在所述制剂中的含量为1～20g/L；

保护剂在所述制剂中的含量为0.1～10g/L；

缓冲盐在所述制剂中的浓度为5～200mmol/L；

所述制剂的pH为4～8。

对于上述制剂，所述重组人抗人TNFα单克隆抗体的蛋白含量优选为25～100mg/ml。

所述赋形剂包括：糖类或多醇类，如包括：蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。其中，赋形剂在制剂中的含量优选为1～10％。

所述渗透压调节剂包括：糖类或盐类，如包括：蔗糖、甘露醇、氯化钠中的一种或多种。其中，渗透压调节剂在所述制剂中的含量优选为2～10g/L。

所述保护剂包括：糖类、醇类或吐温，如包括：吐温、甘露醇、蔗糖中的一种或多种。其中，保护剂在所述制剂中的含量优选为0.5～2g/L。

所述缓冲盐包括：组氨酸缓冲盐体系(如包括：组氨酸与组氨酸盐酸盐的缓冲体系)，其中，缓冲盐在所述制剂中的浓度为10～100mmol/L。

所述制剂的pH优选为pH4～6。

本发明中，蔗糖、甘露醇既可作为保护剂，又作为渗透压调节剂，还可作为赋形剂。

另外，关于上述制剂的制备方法，可举出以下方法。

如上述制剂的制备方法，其步骤可包括：

配制所述制剂的制剂缓冲液，包括：20mM组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液，50g/L蔗糖、2.93g/L氯化钠，pH值5.2；

将用超滤膜/管将已经分离纯化好的重组人抗人TNFα单克隆抗体加入至上述制剂缓冲液中，并用上述制剂缓冲液将重组人抗人TNFα单克隆抗体浓度调整至50mg/mL；然后，添加聚山梨酯80至其含量为1g/L；

用0.22μm过滤器过滤，并分装至2R西林瓶中。

再者，本发明还提供一种重组人抗人TNFα单克隆抗体的制剂的应用，其用途是用于制备治疗其中TNFα活性是有害的病症的药物，其中制备的药物通过液体注射形式使用。

本发明的制剂的实际施用量(即活性组分)依赖于许多因素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用的抗体的效能、施用途径和形式，以及其他因素。