[发明专利]一种自组装的阿霉素纳米药物前体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种自组装的阿霉素纳米药物前体及其制备方法和应用。

背景技术

阿霉素(简称DOX)，别名多柔比星、羟柔红霉素或羟正定霉素，英文名为Doxorubicin或Adriamycin，市售多为阿霉素盐酸盐，分子式为C₂₇H₂₉NO₁₁·HCl，分子量为580.02，CAS编号为25316-40-9，结构式如下：

阿霉素是一种蒽环类广谱抗癌药物，为周期非特异性抗生素，主要通过嵌入DNA、抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性来抑制DNA、RNA、蛋白质等大分子的合成，从而诱发肿瘤细胞的凋亡。但是，由于其水溶性极差，能诱发严重的毒副作用，并能诱导肿瘤产生耐药性，使其临床应用受到了很大限制。肿瘤耐药性是导致化疗失败、肿瘤复发和转移的主要原因之一。

纳米药物具有广阔的应用前景，能利用肿瘤的高通透性和滞留效应(即EPR效应)被动靶向肿瘤组织，使抗癌药物选择性地在肿瘤组织中富集，达到有效杀灭肿瘤细胞同时减少毒副作用的目的(H.Maeda,H.Nakamura and J.Fang,the EPR effect for macromolecular drug delivery to solid tumors:Improvement of tumor uptake,lowering of systemic toxicity and distinct tumor imaging in vivo,Adv Drug Deliv Rev,2013,65,71)。

目前广泛使用的纳米药物制备方式为利用脂质体或纳米胶束对药物进行物理包埋。D.Kim等人(D.Kim,E.S.Lee,K.T.Oh,Gao Z.G.and Y.H.Bae,Doxorubicin-loaded polymeric micelle overcomes multidrug resistance of cancer by double-targeting folate receptor and early endosomal pH,Small,2008,4,2043)以聚合物包载DOX形成纳米胶束，同时利用受体靶向肿瘤组织，并进一步研究了该阿霉素纳米胶束对肿瘤多药耐药性的克服作用。R.I.Pakunlu等人(R.I.Pakunlu,Wang Y.,M.Saad,J.J.Khandare,V.Starovoytov and T.Minko,In vitro and in vivo intracellular liposomal delivery of antisense oligonucleotides and anticancer drug,J Control Release,2006,114,153)以脂质体包载反义寡核苷酸和抗癌药物，并在体外体内两层面上研究了所得脂质体的胞内运输。阿霉素的脂质体药物已经进入临床使用。(Y.Barenholz,--the first FDA-approved nano-drug:Lessons learned,J Control Release,2012,160,117)是美国FDA批准的第一个纳米药物，为DOX的聚乙二醇脂质体，最早开发用以治疗卡波西氏肉瘤，现也被FDA批准用于治疗卵巢癌和多发性骨髓瘤。然而，Doxil引起的“肢端红肿症”(又称“手足综合症”)限制了其治疗肿瘤的有效性。是非聚乙二醇脂质体阿霉素，在欧洲和加拿大被批准与环磷酰胺联合治疗转移性乳腺癌。但是，这些通过物理包埋制备的纳米制剂都需要大量药物载体，存在载药量低、药物突释等缺陷。