[发明专利]酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性前列腺增生症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及酰胺类苯基哌嗪衍生物及其制备方法与在制备治疗良性前列腺增生症药物中的应用。 

背景技术

良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)是中老年男性常见的多发疾病，通常在40岁以后开始发生，发病率随着年龄的增加而递增。根据有关资料显示，50岁男性BPH发病率在50％以上，80岁男性发病率高达90％。腺体的进行性肿大会引起下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)的产生，临床上的表现为尿频、尿急、尿潴留等梗阻症状，给许多患者带来了很大的痛苦，严重地影响了中老年人的生活质量。目前良性前列腺增生症治疗方式主要分为手术治疗和药物治疗，其中手术根除被认为是根治BPH的首选方法，但由于该病患者年龄一般过大，生理机能较弱，虽然手术效果好，病死率不高，但仍会给病人带来不同程度的损害。因此，除非患者的前列腺增生到达十分严重的地步，否则都使用药物来治疗。 

目前国内外用于治疗良性前列腺增生症的药物主要有三大类：①α₁-肾上腺素能受体拮抗剂，该类药物代表药物是哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿呋唑嗪、坦索罗辛和萘哌地尔；②5α-还原酶抑制剂，该类药物代表药物是非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺以及爱普列特；③植物药和中成药，舍尼通、通尿灵、癃闭舒。其中α₁-肾上腺素受体拮抗剂起效快，短时间内可迅速减轻症状，是目前治疗有明显症状BPH的首选药。 

病理研究表明，BPH增生的间质富含α_1A亚型受体，BPH引发的LUTS与分布在前列腺、膀胱及尿道近端α_1A和α_1D亚型受体有关，因此特异性拮抗α_1A/α_1D亚型可达到减轻前列腺间质中平滑肌和膀胱括约肌的收缩程度，减轻BPH症状，改善LUTS。大量的实验证实传统的α₁受体拮抗剂如哌唑嗪、特拉唑嗪、阿呋唑嗪不具有α₁亚型选择性，对α_1B亚型产生同等程度的拮抗作用，是这类药物产生体位性低血压、疲倦、困倦等副作用的主要原因。因此，开发具有高尿路选择性的α_1A/α_1D-肾上腺素受体拮抗剂，已成为研发高效低副作用抗良性前列腺增生药物的研究热点。 

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性前列腺增生症药物中的应用 

本发明提供的酰胺类苯基哌嗪衍生物结构如通式(I)或(II)所示： 

R₁选自1-异喹啉基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、1，4-苯并二噁烷-2-基、吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-溴吲唑-3-基、7-氮杂吲哚-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、1H-茚-3-基、苯并噻吩-3-基、2-氯吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、吡啶-2-基； 

R₂选自1-萘基、2-萘基、9-蒽基、1-异喹啉基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，4-苯并二噁烷-6-基、1，4-苯并二噁烷-2-基、呫吨-9-基、4-苯并吡喃酮-2-基、吲哚-3-基、1-苄基吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-溴吲唑-3-基、5-氯吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、7-氮杂吲哚-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、1H-茚-3-基、苯并噻吩-3-基、苯基、吡啶-3-基、呋喃-2-基。 

本发明涉及式(I)(II)化合物及其药学上可接受的盐，这些盐选自：有机酸和无机酸的碱式盐，所述的有机酸和无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸以及各种氨基酸等。 

本发明提供上述化合物式(I)(II)化合物的制备方法。 

式(I)化合物的制备方法如下： 

其中R₁与上述式(I)化合物中的定义相同。