[发明专利]一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法。

背景技术

左乙拉西坦（levetiracetam），化学名为（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其结构式如式（I）所示，

它是比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，于2000年4月获得美国FDA批准上市。

目前，已有大量文献报道左乙拉西坦的合成方法，美国专利US4696943A报道了三种合成方法，方法一：采用手性拆分外消旋左乙拉西坦酸，再经酯化、胺解后得到左乙拉西坦；方法二：以（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料，与4-氯丁酰氯或4-溴丁酸甲酯反应好后，再进行环合得到左乙拉西坦；方法三：采用（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯直接环合得到左乙拉西坦。其中方法二的中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺收率只有78.7%。

印度专利IN2009CH00267报道了经过中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺合成左乙拉西坦的路线，与美国专利US4696943A相比，它提高了反应温度，虽然纯度较好，但仍只有73%的收率。

中国专利CN102675181A报道了经过中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺合成左乙拉西坦的路线。它对工艺做了很大的改进，使用水替代了大量溶剂的使用，虽然能降低部分成本，但是它的收率仍不高，收率最高为79.8%，对于大量的工业化仍不是很理想。

发明内容

本发明目的是提供一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法，解决了现有技术中存在的乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的收率不高的问题。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法，向反应溶剂中投入式（II）所示的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与式（III）所示的 4-氯丁酰氯，在碱与催化剂存在下不断搅拌并保持反应温度在-10~20℃之间以进行合成反应，合成反应完全后得到式（IV）所示的左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺；

其中，所述反应溶剂与所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的质量比为5~20:1，所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯的摩尔比为1：0.8~3；所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱的摩尔比为1：2~5；所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与催化剂的摩尔比为1：0.005~0.02；

所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃以及乙腈中的任意一种；

所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠以及碳酸氢钠中的任意一种；

所述催化剂选自四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵以及三辛基甲基氯化铵中的任意一种。

上述技术方案中的有关内容解释如下：

1、上述方案中，较佳的方案是所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯的摩尔比为1：1.05~1.2。

2、上述方案中，所述反应溶剂均为惰性溶剂。

3、上述方案中，所述催化剂为季铵盐催化剂。

本发明原理以及有益效果是：针对现有技术中存在的（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺收率不高的问题，本发明提供了一种高收率（收率＞90%）得到中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的方法。由于本发明合成方法中的反应体系为固-液两相反应体系，相转移催化剂的加入，能很好的帮助碱溶入反应体系，促进反应的进行，从而提高反应速率和产率，减少副反应的发生。本发明的合成方法能显著提高左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的收率，该（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的收率大于90%，纯度大于98.5%，并且其主要单杂为产品左乙拉西坦，这样就无需精制，直接用于下一步左乙拉西坦的合成，采用此中间体合成左乙拉西坦，能减少无机碱强碱如氢氧化钾的用量，缩短反应时间，从而大大减少降解产物左乙拉西坦酸的生成，提高原子经济性，对降低产品成本具有重大意义。

具体实施方式