[发明专利]一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

雷贝拉唑钠(Sodium Reheprazole)是第二代质子泵抑制剂，其通过特异性地抑制H+/K+-ATP酶系统的作用而抑制胃酸分泌。是继奥美拉唑、兰索拉唑后最新的苯并咪唑质子泵抑制剂。临床上适用于治疗消化性溃疡如胃溃疡、十二指肠溃疡等、反流性食管炎和胃泌素瘤。雷贝拉唑钠由日本卫材公司研发，于1997年在日本上市，剂型为肠溶片。目前在全世界21个国家上市，中国也有多家公司生产雷贝拉唑钠肠溶片、肠溶胶囊两种剂型。注射用雷贝拉唑钠为印度Cadila制药有限公司于2004年5月在印度首次批准上市，规格为20mg。雷贝拉唑钠现已成为质子泵抑制剂的主导产品。

雷贝拉唑钠的化学名为：2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H–苯并咪唑钠盐，分子式：C18H20N3NaO3S，结构式如下：

雷贝拉唑钠的结构、性质与奥美拉唑、兰索拉唑类似，对酸、光、热极不稳定，尤其在有水存在的条件下，更易发生剧烈变化。与其他注射用质子泵抑制剂类似，注射用雷贝拉唑钠应用于临床所面临的问题主要是其稳定性问题，与弱酸性注射剂如葡萄糖注射液的配伍是不被允许的，与氯化钠注射剂配伍时则应关注其不溶性微粒及有关物质的变化情况。在临床静脉滴注时，注射用雷贝拉唑钠需要用氯化钠注射液稀释后2小时内使用，并应于15-30分钟内用完。

专利申请CN200910243915.4公开了一种注射用雷贝拉唑钠冻干粉针及制备方法和检测方法，该冻干粉针剂主要由药物活性成分雷贝拉唑钠、赋形剂甘露醇、抗氧剂亚硫酸钠、螯合剂依地酸二钠组成，其中雷贝拉唑钠与甘露醇重量比为1:1.5～13。其制备方法为将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于适量的注射用水中，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；滤液冷却，调溶液pH值，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用微孔滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，冻干，冻干条件如下：预冻温度：-35℃以下，预冻2～3小时，一次升华温度：-35～-3℃，二次升华至温度25～35℃，再保温2～3小时，压塞，轧盖，检查，包装即得。

专利申请CN201010152661.8公开了一种雷贝拉唑钠粉针剂及其制备方法，该粉针剂赋形剂选用甘露醇，具体重量比例为雷贝拉唑钠：甘露醇＝1:2～2.5，pH调节剂选用氢氧化钠，冻干前药液pH调节为11。药液在-40℃预冻9～11小时，抽真空，保持真空度在10～30Pa，缓慢升温至-20～25℃，保持约10～12小时，再缓慢升温至30～35℃，保持6～8小时，压塞，轧盖即得。

专利申请CN201210433342.3公开了一种供注射用雷贝拉唑钠组合物，含有雷贝拉唑钠和依地酸二钠，重量比为1：0.15～1，其制备方法为，将雷贝拉唑钠和依地酸二钠用注射用水溶解后，使用氢氧化钠溶液调节pH至10.5～12.5，药液过0.22微孔滤膜，分装于西林瓶中，半加塞后预冻至-55℃～40℃，保温1～3小时，开始抽真空，将温度升至-5℃，保持3～5小时，再升温至35℃～45℃，保持4～6小时，压塞，轧盖即得。

专利申请CN200910305832.3公开了一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，由雷贝拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠、甘露醇组成，其冻干过程包括将滤液从室温快速降温至-25～-20℃，维持-25～-20℃2.5～3小时，再降至-35～-45℃，预冻3～4小时，抽真空，在5～7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5～10℃，维持16～18小时，继续升温，在2～4小时内升至30～35℃，维持5～10小时，即得雷贝拉唑钠冻干粉针。

目前雷贝拉唑钠冻干粉针已经有了很好的研究，并且各项指标都能达到质量标准的要求，而雷贝拉唑钠在含水状态下易发生降解，因此冻干品的水分应该严格控制，同时为了能够提高产品的临床安全性与稳定性，需要不断开发具有高质量标准的制剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种含水量更低、稳定性更高的雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，由雷贝拉唑钠、依地酸二钠、甘露醇及pH调节剂氢氧化钠组成，雷贝拉唑钠、依地酸二钠、甘露醇的重量比为1:0.05:3；

所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法如下：

(1)配制药液：将雷贝拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠加入处方量的注射用水，搅拌溶解；