[发明专利]神经修复材料及其制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及一种神经修复材料，特别涉及一种利用多种能够促进神经生长的细胞因子的协同作用和缓释系统的高效神经修复材料。

背景技术

我国每年因各种创伤或外科手术(如肿瘤切除)而导致的周围神经损伤的病人超过100万人。这些病人如得不到及时有效的修复治疗，将造成相关部位神经功能的永久性丧失。神经损伤时神经间隙处增生的瘢痕组织是外周神经自我修复的主要障碍。间隙较大的外周神经损伤，需要用自体神经移植进行修复；但自体神经移植存在诸多缺点，如供区神经障碍、供区神经瘤形成、供区神经有限、供区神经与受区神经难以匹配，等等。因此，寻找和研制促进周围神经损伤后再生的桥梁系统是全世界医学界普遍关注并投入巨资广泛研究的重大难题。

目前有关神经再生的理论主要归纳为以下三点：①神经营养理论，也就是神经远段雪旺细胞分泌营养因子诱导轴突再生，这个理论虽然已经被许多实验所证实，然而似乎难以解释有些实验现象。例如在神经缺损间隙有微小增加的情况下神经轴突通过率大幅度下降，因为距离微小的增加不会引起营养因子浓度的急剧下降，因而不足以解释神经轴突通过率的骤降。而且，导管促进神经再生的能力却由于加入有方向性基质材料而增加(参见②)，这也是神经营养理论不能解释的。②接触引导理论认为，轴突的延伸需要接触合适的基质，有方向性的导管内基质构型可以促进成纤维细胞和雪旺细胞增殖、迁移，进而引导轴突延伸。③基膜管理论认为，周围神经节段缺损后成纤维细胞首先增殖迁移到神经缺损间隙，形成纤维缆连接两神经断端；雪旺细胞随后沿着纤维缆形成柱状基膜管，大约直径10-20微米。轴突延伸长入基膜管后形成髓鞘。因此，利于雪旺细胞轴向迁移的导管构型有助于引导有髓神经纤维生长。

目前虽然对各种神经生长或营养因子有诸多研究，但是这种神经生长或营养因子的实际应用却始终存在一个“瓶颈”问题：小分子在体内快速降解，使得很多神经生长或营养因子还没来得及发挥作用就已经降解或失活，从而大大降低了其有效性。此外，神经修复机制复杂，神经损伤后的微环境对神经修复的影响多样，因此虽有多种学说，目前尚无能够完整解释整个修复过程的理论，除自体移植之外，也没有很好的神经再生修复手段，而自体移植显然存在着供体严重不足的缺陷，其应用存在种种限制。由于以上种种原因，对于神经修复的手段和神经修复材料，仍然存在迫切的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够有效利用能够促进神经生长的细胞因子的神经修复材料，并且通过利用细胞因子间的协同作用，使其促进神经生长的效果最大化，从而达到修复神经损伤的目的。

本发明提供了一种神经修复材料，包括：能够促进神经生长的细胞因子的组合，以及所述细胞因子的控释载体，其中所述载体主要由纤维蛋白原、纤粘连蛋白、肝素、纤维蛋白稳定因子、凝血酶和氯化钙形成，所述能够促进神经生长的细胞因子的组合优选选自神经生长因子、脑源性神经营养因子、碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子中的至少两种，所述能够促进神经生长的细胞因子的组合包埋于所述载体中。本发明的神经修复材料利用控释载体的“智能释放”，根据神经修复的进程调节释放细胞因子的速度，从而循序渐进地发挥细胞因子的功能；同时利用细胞因子的协同作用，进一步促进神经的修复。

神经生长因子、脑源性神经营养因子、碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子分别作用于不同神经修复相关细胞，例如神经生长因子(NGF)主要促进感觉神经元存活和轴突生长，脑源性神经营养因子(BDNF)主要支持运动神经元存活和轴突生长，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)增强轴突再生和血管生成，血管内皮生长因子促进血管内皮的生长和新血管的生成。本发明利用了各细胞因子分别对各种神经细胞的生长促进或营养作用，从而产生了优于单种细胞修复之和的协同作用效果。

本发明所用载体系统曾用于骨生长因子的控释，参见发明人早期专利CN200810065863.1。众所周知，骨组织与神经组织有着截然不同的组织结构、微环境和修复机制。然而原本用于模拟骨组织修复早期的临时基质的载体系统，在本发明的神经修复中也得到了意料不到的技术效果，发明人分析其原理为：缓释各种神经因子，从而延长了神经因子发挥功能的时间，并促进了神经修复的进行。

在一个优选的实施方式中，其中所述能够促进神经生长的细胞因子的组合包括神经生长因子和碱性成纤维细胞生长因子。

在一个优选实施方式中，所述载体中纤粘连蛋白与肝素的摩尔比在1:1至10:1范围内。在此范围内，能够达到更优的保护细胞因子的作用。