[发明专利]一种依达拉奉的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依达拉奉的药物组合物及其制剂和制剂的制备方法。

背景技术

脑卒中是中老年人的常见病、多发病，是现今人类死亡率最高的三大疾病之一，也是三大疾病中发展最快、恢复最慢、死亡最多的病种。脑卒中根据发病机制可分为缺血性卒中和出血性卒中，而在缺血性卒中中包括脑血栓和脑栓塞，后两者在临床上统称为脑梗死。目前中国每年脑卒中新发病250万例，而每年死于脑卒中约有150万人，存活者中有3/4留有不同程度的残疾。因此降低脑梗塞的后遗症，降低改善脑梗死所致的神经症状，恢复生活自理能力，减少致残率，是脑梗塞治疗的关键。

由日本三菱东京制药公司开发的依达拉奉是一种脑神经保护剂，其化学名称为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，依达拉奉是世界上第一个脑保护剂，即自由基清除剂，能有效清除氧自由基，抑制脂质过氧化，改善脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的功能。依达拉奉作用于脑梗塞前期，抑制脑水肿、缩小脑梗塞区、减轻神经症候群的发作、抑制迟发性神经细胞的死亡以及缺血性脑血管障碍的出现和进展(即恶化)，保护脑组织的结构和功能。依达拉奉可有效减轻脑梗塞后脑组织损伤造成的神经症状和功能障碍。依达拉奉降解而产生较多的有害杂质，因此常规的依达拉奉药物组合物和制备工艺很难制备出质量稳定、有效期长、临床用药安全的依达拉奉注射液。另外，依达拉奉极易氧化，易形成不溶物依达拉奉二聚体，给临床用药带来一定的安全隐患。因此，科研工作者一直都在研究依达拉奉注射制剂的处方，以期能够解决临床应用的问题

发明内容

基于上述原因，申请人通过多次创造性试验的研究，得到一种新的药物组合物，该药物组合物中以L-色氨酸为抗氧剂，以pH值＝3.0的乙酸-乙酸钠为pH调节剂，该药物组合物，是在其他杂质符合标准的基础上，针对RRT(相对保留时间)＝0.23、RRT(相对保留时间)＝0.26～0.27两个杂质进行筛选试验获得的。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种依达拉奉的药物组合物，其药物组合物含有依达拉奉、氯化钠、L-色氨酸和pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。

所述的药物组合物优选：依达拉奉30.9重量份，氯化钠139重量份，L-色氨酸24-26重量份，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。

所述的药物组合物优选：依达拉奉30.9重量份，氯化钠139重量份，L-色氨酸25重量份，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。

所述的药物组合物制备成注射制剂，其中注射剂包括输液剂。

所述的输液剂的制备方法为：

称取氯化钠、L-色氨酸，加入加热至70-80℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值3.8-4.2，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N₂，压盖，121℃热压灭菌10分钟，得到依达拉奉输液剂。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

本发明所述依达拉奉含量为100.02％，其有关物质ⅰ中(RRT＝1.68～1.76的杂质未检出，依达拉奉二聚体未检出，总杂质0.01％)，其有关物质ⅱ中(RRT＝0.23杂质未检出，RRT＝0.26～0.27杂质为0.01％，RRT＝0.31杂质未检出，RRT＝0.35～0.37杂质未检出，RRT＝0.41杂质未检出，RRT＝0.51未检出，总杂质0.04％)

一、筛选试验Ⅰ

药物组合物1组：依达拉奉3.09g，抗氧剂亚硫酸氢钠2.06g，抗氧剂盐酸半胱氨酸1.03g，氯化钠13.9g，pH调节剂磷酸适量。

药物组合物2组：依达拉奉3.09g，抗氧剂亚硫酸氢钠2.06g，抗氧剂盐酸半胱氨酸1.03g，氯化钠13.9g，pH调节剂盐酸适量。

药物组合物3组：依达拉奉3.09g，抗氧剂枸橼酸3.2g，抗氧剂L-谷氨酸0.80g，抗氧剂L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠13.9g，pH调节剂pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。

药物组合物4组：依达拉奉3.09g，抗氧剂L-色氨酸2.5g，氯化钠13.9g，pH调节剂pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。