[发明专利]瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法

权利要求书

1.瑞戈非尼依西酸盐，其结构式如式(I)所示：

2.瑞戈非尼乙基磺酸盐，其结构式如式(II)所示：

3.权利要求1所述瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型，其特征在于：具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

4.权利要求1所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A，其特征在于：其X射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.88，10.74，11.42，14.76，15.16，15.44，17.04，18.22，19.34，21.40，21.72，22.98，24.58，24.89，26.84和31.22±0.2°处具有特征峰。

5.如权利要求4所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A，其特征在于：具有基本上如图2所示的XRPD图谱。

6.如权利要求4所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A，其特征在于：具有如图14所示的红外图谱。

7.权利要求4-6中任一项所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于，具有如下步骤：

(1)在0～50℃的温度下，将瑞戈非尼固体溶解于有机溶剂，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酮类溶剂中的一种或几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者几种的混合物；

(2)在0～50℃的温度，将2-羟基乙基磺酸水溶液加入到步骤(1)所得瑞戈非尼溶液；

(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；

(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型A；优选的使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃。

8.权利要求1所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型B，其特征在于：其X射线粉末衍射图的衍射角2θ为7.24，8.56，11.49，13.37，14.74，15.57，16.48，17.20，18.79，19.84，23.42，25.86，26.36，27.40，31.62，42.28和43.16±0.2°处具有特征峰。

9.如权利要求8所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型B，其特征在于：具有如图3所示的XRPD图谱。

10.如权利要求8所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型B，其特征在于：具有如图15所示的红外图谱。

11.权利要求8-10中任一项所述所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在40℃至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂中，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酯类溶剂中的一种或几种的组合；所述醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；所述酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；

(2)在40℃至溶剂沸点温度下，将2-羟基乙基磺酸加入上述步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，降至室温以下；

(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；

(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型B；优选的，使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃；

或

(1)在0～40℃温度下，将瑞戈非尼依西酸盐无定型晶型或晶型A溶于良性有机溶剂得到瑞戈非尼依西酸盐溶液；所述良性有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中的一种或者几种混合物；

(2)在0～40℃温度下，向步骤(1)所得瑞戈非尼依西酸盐溶液中滴加入反溶剂；反溶剂优选为水，甲基叔丁基醚，庚烷中的一种或者几种混合物；

(3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，用步骤(1)所述良性有机溶剂洗涤；

(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型B；优选的，使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃。