[发明专利]一种罗红霉素中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种罗红霉素中间体的制备方法。

背景技术

9-(E)-红霉素肟(erythromycin9-(E)-oxime，结构如式Ⅰ所示)是新一代大环内酯类红霉素衍生物罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和地红霉素等抗生素的共用中间体。因此，有关红霉素肟的合成从20世纪60年代开始就一直是国际医药界研究的一个热点，红霉素肟的收率、纯度、成本和三废直接影响其下游产品的质量与竞争力。

1967年，南斯拉夫的两位学者Slobodan Djokic与Zrinka Tamburaaev借用传统的经典羰基肟化反应，第一次用碳酸钡游离的盐酸羟胺在无水甲醇中与红霉素反应，得率为50％(Tetra.Lett.,17,1645-1647)。此法制备红霉素肟在1969申请专利USP3478014，得率为48.3％.

1987年，日本的安达孝与森本繁夫在JP6281399中用咪唑来游离盐酸羟胺，得率可达87.6％，同年他们在JP6287599中用醋酸钠代替咪哇，得到了类似的收率，然而在后处理不仅需要二氯甲烷萃取，还须用二氯甲烷与正己烷重结晶，成本高且后处理繁杂，也不利于工业化生产。

1989年，Amano Takehiro在专利EP0342990用羟胺的水溶液或无水羟胺代替盐酸羟胺，加入有机或无机酸催化，得到肟盐碱化后用二氯甲烷提取，此反应的总收率为81.2％。此法虽然便于实现工业化，后处理简单，但使用到昂贵且有毒的二氯甲烷，且收率也不高。

1991年，法国鲁索公司的Gasc等人在合成罗红霉素时，用三乙胺作为游离盐酸羟胺的碱制备红霉素肟(J.Antibio.1991，44(3),313-330)，以红霉素为起始原料，在甲醇中回流24h后的总收率约为73.0％,该方法所制备红霉素E/Z比例低(≤20)，产品质量不好，环境污染严重。

1993年，Robert R.Wilkening等人在合成阿奇霉素的专利USP5189159中提到了一种用吡啶做溶剂制备红霉素肟的方法，该法采用25当量的盐酸羟胺参加反应，结束后真空抽干吡啶，加乙醇提取有机物再蒸干后得肟盐粗品，粗品碱化后用乙酸乙酯和乙醚萃取后再用乙酸乙酯正己烷重结晶得产品，其总收率约为93.0％。此方法操作复杂，使用违禁品乙醚而且成本高，显然不适合工业化生产。

1997年由雅培公司申请的世界专利WO97/38000中描述了一种至今为止最好的合成红霉素肟的工艺。用羟胺水溶液代替盐酸羟胺，用醋酸代替传统使用的甲酸或乙酸盐做催化剂，用中等极性的异丙醇做溶剂来制备红霉素肟，反应完全后处理后总收率达98.9％。但因高浓度的羟胺水溶液稳定性很差，制备和保存条件苛刻，浓度稍高时很容易分解甚至发生爆炸，应用于大生产具有更多的安全隐患。

2003年，陈明伟等人使用羟胺，乙酸于50℃下在异丙醇中反应24小时得到了95％的收率(Med.Chem.Res.，2003，12，111-129)。该方案基本与专利WO97/38000方法一致。同年，H.A.Dondas在合成一类新的红霉素肟醚类衍生物时用红霉素与盐酸羟胺，三乙胺在甲醇中回流4小时制得红霉素肟中间体，收率为75％(IL FARMACO,2003,58,1011-1016)。

2004年，印度的Deepa Pande等人在研究红霉素肟类似物的抗菌活性时使用红霉素与10倍当量的盐酸羟胺在吡啶中常温反应72小时，收率80％(Bioorgan.Med.Chem.,2004,12,3804-3813)。此方法收率也不高。

国内的化学工作者在红霉素肟的合成上也做了大量的研究，对近几年有代表性的简述如下：

2008年，石药集团欧意药业的李瑞建等使用氢氧化钠与盐酸羟胺反应在20℃左右先游离羟胺，再加入硫氰酸红霉素，用适量冰醋酸调节pH至6.8～7.0,升温至40～50℃,保温反应20～30h。再用14mol·L-1的氢氧化钠水溶液调节pH值为10.0～11.0,加水结晶,经过滤,水洗,干燥,得产物,收率95.8％(中国药物化学杂志，2008,18,379-380)。该方法使用了十倍当量的盐酸羟胺参与反应，用量较大成本高，且游离羟胺同时生成大量的水，对下一步缩合反应不利。