[发明专利]17β雌二醇的异烟酰胺共结晶及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学及结晶工艺技术领域，具体地，涉及17β雌二醇的异烟酰胺共结晶及其制备方法和应用。

背景技术

17β雌二醇(17βE2)的化学名为：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，其化学结构式如下：

17β雌二醇是是卵巢分泌的类固醇类激素，是主要的雌性激素。临床用于卵巢功能不全或卵巢激素不足引起的各种症状，主要是功能性子宫出血，原发性闭经，绝经期综合症以及前列腺癌等。

由于17β雌二醇在水中的难溶性，导致其体内生物利用度低。此外，在制药领域，17β雌二醇的理化性能有时难以令人满意。

药物共结晶是指药物活性成分(API，active pharmaceutical ingredient)分子与其他生理上可接受的酸，碱，盐，非离子化合物分子以氢键，π-π堆积作用，范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。

与盐类，溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物研发中有着更大的优势。

首先，对于溶剂化物来说，因为在药剂学上可以接受的溶剂种类有限，而且溶剂化物在制剂过程中经常发生去溶剂(水)现象，转变为不稳定的无定形或者溶解性更差的晶型。

其次，相对于盐来说，因为成盐要求原料药至少有一个离子化的中心，而药物共晶中的各个组分可以是中性分子，因而药物共晶可以涵盖所有的API，包括酸，碱和非离子化合物。

并且，潜在的用来和API形成共晶的分子也很多，这些物质可能包括食品添加剂，防腐剂，药用辅料，矿物质，维生素，氨基酸以及其他活性分子，甚至可以是其他的API。

迄今为止，本领域中尚未有性能令人满意的17β雌二醇的共结晶。

综上所述，为了提高17β雌二醇生物利用度，本领域迫切需要研制一种具有改善的水溶性、稳定性、和/或药理和制药特性的17β雌二醇的药物形式。

发明内容

本发明的目的即在于提供一种具有改善的水溶性、稳定性、和/或药理和制药特性的17β雌二醇的药物形式及其制法和应用。

在本发明的第一方面，提供了一种17β雌二醇的异烟酰胺共结晶。

在另一优选例中，所述17β雌二醇的异烟酰胺共结晶分子中，17β雌二醇和异烟酰胺的摩尔比为1:1。

在另一优选例中，所述晶体的X-射线粉末衍射图谱包括≥5个选自下组的2θ值所表示的特征吸收峰：10.86°±0.1°、12.87°±0.1°、13.35°±0.1°、13.53°±0.1°、15.11°±0.1°、16.31°±0.1°、16.78°±0.1°、17.55°±0.1°、18.42°±0.1°、19.89°±0.1°、20.63°±0.1°、21.17°±0.1°、21.53°±0.1°、21.97°±0.1°、22.51°±0.1°、23.68°±0.1°、26.84°±0.1°和26.99°±0.1°。

在另一优选例中，所述晶体的X-射线粉末衍射图谱包括以下2θ值所表示的特征吸收峰：10.86°、12.87°、13.35°、13.53°、15.11°、16.31°、16.78°、17.55°、18.42°、19.89°、20.63°、21.17°、21.53°、21.97°、22.51°、23.68°、26.84°和26.99°。

在另一优选例中，所述的共结晶的X-射线粉末衍射图谱的特征吸收峰的相对强度如下：

表1

2θ(°±0.2)相对强度(％±2％)10.8629.112.8726.513.358.0