[发明专利]一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法。

背景技术

氯化磷酰胆碱钙盐（英文全称：Phosphoryl Choline Chloride Calcicam Salt）是构成生物体内磷脂及卵磷脂的重要组成，是制备胞嘧啶核苷二磷酸胆碱（英文简称CDPC）的核心原料，其结构式如下：

根据结晶水的不一样，存在三种结构，一种不含结晶水，一种含一分子结晶水，一种含四分子结晶水；通常情况下，用于医药原料药和中间体用途的是含四分子结晶水的氯化磷酰胆碱钙盐。氯化磷酰胆碱钙盐四水合物产品的质量规格通常如下所示：

外观白色结晶性粉末含水量19.0~23.0%pH（1克溶于100ml水）7.0~8.5滴定含量（干基）97.0%~102.0%含氯量10.0%~11.5%含钙量11.5%~13.0%含磷量8.6~10.0%

氯化磷酰胆碱钙盐的合成，诸多文献均是从氯化胆碱为起始原料，与不同的磷酰化试剂反应得到氯化磷酰胆碱，然后再与无机钙盐反应转化成氯化磷酰胆碱钙盐，依据不同的结晶工艺和干燥温度，可以得到三种不同结晶水结构中的一种。

文献JP 113924(A)使用磷酸二氢铵做磷酰化试剂，合成中用到醋酸做缩合剂，导致原料成本较高，废水很难处理。     文献JP 026893使用三氯氧磷作为磷酰化试剂，但是反应过程中有大量的氯化氢酸性气体放出，在设备与控制方面需要添置额外的措施，并且不利于环保。     文献CN 102584891使用多聚磷酸做磷酰化试剂以及使用氯化胆碱水溶液做起始原料，反应过程会存在高能耗和高三废的问题。     文献日本特开昭 JP62-113924等使用磷酸做反应试剂，但是所用的物料比例、反应温度、时间以及后处理工艺有很多地方需要改进和革新，同时也存在三废和能耗大，产品质量波动大的问题。

发明内容

本发明提供一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法，其目的在于解决目前氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法中存在的产品中杂质较多以及产生大量废水、废气、固体废物等的问题。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种氯化磷酰胆碱钙盐四水合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法由以下步骤组成：

第一步，将无水氯化胆碱与正磷酸配成滴加溶液，再将所述滴加溶液滴加到130℃~180℃的含有正磷酸的反应釜中，搅拌并发生反应，滴加结束后继续控制反应温度在130℃~180℃之间，反应终点以无水蒸出为准，反应结束后得到氯化磷酰胆碱反应液；

其中，所述滴加溶液中无水氯化胆碱与正磷酸的质量比为2:1~1:2；所述滴加溶液与反应釜中的正磷酸的质量比为1:2~2:1；

第二步，将所述氯化磷酰胆碱反应液的温度降至10℃~50℃，然后向其加入水，混合均匀后，再加入氯化钙、碳酸钙、氢氧化钙，中和到水溶液的pH在5~10，中和反应后产生磷酸氢钙和磷酸二氢钙固体混合物，过滤；其中，所述氯化钙、碳酸钙、氢氧化钙与所述无水氯化胆碱的质量比为0.3~0.8：1.0~2.0：0.4~2.0：1；