[发明专利]一种特异结合TRB3的多肽在治疗腹主动脉瘤中的应用

说明书

本发明公开了一种可特异性结合TRB3的多肽或所述多肽的衍生物在制备腹主动脉瘤的药物中的应用；所述的多肽的氨基酸序列为如SEQ ID NO：1所示序列；所述多肽的衍生物为所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽和/或所述多肽配合药物辅料形成的给药剂型。该多肽是通过表面等离子共振(Biacore)的方法筛选出来，具有与TRB3特异性结合，并能阻断TRB3和P62蛋白结合的能力；同时该肽段的衍生物Pep2‑A2可以治疗血管紧张素II诱导的ApoE敲除小鼠腹主动脉瘤。因此本发明及其衍生物可以作为TRB3新的抑制剂，并可应用于开发抑制腹主动脉瘤的疫苗或药物。

技术领域

本发明涉及一种多肽及其衍生物在制备治疗或预防腹主动脉瘤的药物中的应用。

背景技术

腹主动脉瘤指腹主动脉出现向侧面和前后搏动的膨胀性肿块，呈瘤样扩张，通常主动脉直径增大50％以上可定义为动脉瘤。该疾病病变部位具有极高破裂风险，瘤体一旦破裂，常伴有休克表现，死亡率高达78％-92％，严重威胁人类健康。瘤体未破裂时，患者常伴有脐周及中上腹部剧烈疼痛症状，并发动脉粥样硬化、糖尿病、下肢动脉栓塞、肾积水等疾病，严重影响患者生活质量。腹主动脉瘤常见于老年男性，男女发病之比为10：3。目前尚针对腹主动脉瘤的治疗策略十分有限，大多数患者接受高风险和高成本的手术治疗。

大量研究指出，腹主动脉瘤病理的发生发展与炎症因子白介素6、白介素8与氧化应激堆积密切相关。自噬为机体病变的一种重要防御机制，经典的自噬被定义为通过溶酶体途径清除细胞内冗余、错误折叠蛋白以及损伤细胞器，防止氧自由基堆积与炎症。P62是自噬过程中重要的“货车蛋白”。P62蛋白结构域中含有泛素相关结构域(Ubiquitinassociateddomain,UBA)，与泛素化蛋白((Ubiquitin，Ub)结合，作为“货车”将受损细胞器或蛋白募集于自噬小体膜上的LC3，这个过程主要通过P62蛋白的 LIR(LC3-InteractingRegion,LIR)结构域实现，介导泛素化蛋白的降解，同时，P62的表达水平也随之降低。当自噬受到抑制或自噬流被阻断时，P62与其结合的泛素化蛋白不能及时降解，在胞浆内堆积而表达升高。胞浆内P62可与氧化应激形成恶性循环，造成细胞毒性，促进炎症发生发展。

TRB3(TribblesHomologue3)是Tribbles同源蛋白家族成员之一，最早在果蝇中被鉴定到，并发现该蛋白能抑制有丝分裂，调节发育过程中细胞的增殖、迁移及形态形成。在哺乳动物中，有三种Tribbles同源蛋白：TRB1，TRB2和TRB3，它们都是假激酶蛋白家族成员。这三种蛋白都含有Ser/Thr蛋白激酶样结构域 (Kinaselikedomain,KD)，但却缺乏ATP的结合位点和催化残基，因此没有激酶活性。尽管如此，Tribbles蛋白却具有接头蛋白样的功能，参与多种蛋白复合体的组装。在哺乳动物Tribbles家族成员中，TRB3的研究最为深入，其相互作用蛋白包括转录因子、泛素连接酶、细胞膜上II型BMP受体以及MAPK、PI3K信号通路成员。通过与这些蛋白相互作用，TRB3参与了糖脂代谢、脂肪细胞分化、凋亡、应激和胶原表达等的调控。近来多种证据表明，TRB3在腹主动脉瘤相关疾病动脉粥样硬化的发生发展过程中都具有重要的调节作用，提示TRB3可能是治疗腹主动脉瘤及其相关性疾病的潜在靶点。

有研究指出，TRB3与自噬底物p62相互结合，阻断自噬。因此，研究和开发TRB3 蛋白的抑制剂，或者阻断其与P62蛋白结合的物质，具有很好的恢复自噬流，治疗腹主动脉瘤及其相关性疾病发生和发展的成药前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对目前缺乏能有效利用的TRB3蛋白抑制剂的现状，而提供一种能特异性结合TRB3的多肽及其在制备治疗或预防腹主动脉瘤类药物中的应用。