[发明专利]一种合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域。更具体而言，本发明涉及式(I)的3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈的合成方法：

以及该化合物在伊伐布雷定及其与可药用的酸形成的加成盐的合成中的应用。

通过本发明方法获得的式(I)化合物可以用于合成式(II)的伊伐布雷定、其与可药用的酸形成的加成盐及其水合物：

即3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。

背景技术

伊伐布雷定及其与可药用的酸形成的加成盐(更特别是其盐酸盐)具有非常有价值的药理学和治疗性能，特别是减慢心率性能，这可以使得这些化合物用于治疗或预防各种心肌缺血的临床疾病，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的心率失常以及与心率失常有关的各种病理(特别是室上性心律失常)和心力衰竭。

伊伐布雷定及其与可药用的酸形成的加成盐(更特别是其盐酸盐)的制备和治疗用途描述于欧洲专利说明书(European patent specification)EP 0534 859。

该专利说明书描述了伊伐布雷定的制备，它采用式(I)的3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈作为起始原料：

将其转化为式(III)化合物：

将该化合物拆分获得式(IV)化合物：

使该化合物与式(V)化合物反应：

获得式(VI)化合物：

将式(VI)化合物催化氢化获得伊伐布雷定，然后将其转化为其盐酸盐。

为了实现伊伐布雷定及其盐的工业利用价值，有必要寻找能够以较高收率获得式(I)化合物的有效方法。

专利申请WO 2011/138 625描述了在二乙基氨化锂或二异丙基氨化锂存在下通过3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的分子内环化而制备式(I)化合物的方法。

发明内容

本发明涉及式(I)化合物的合成方法：

其特征在于在碱存在下、在有机溶剂或有机溶剂混合物中使得式(VII)化合物：

经过1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(TosMIC)的作用从而获得式(I)化合物。

优选用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯的量为2－5个当量。

在可以用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的碱中，包括但不限于醇盐类的有机碱，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾和甲醇钠。

优选用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的碱为叔丁醇钾。

在可以用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的有机溶剂中，包括但不限于醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔-丁醇、四氢呋喃、乙二醇和二甲基亚砜。

用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的有机溶剂也可以由两种选自上述有机溶剂的溶剂的混合物组成。

优选用于将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合物。

将式(VII)化合物转化形成式(I)化合物的反应优选于-20℃至50℃的温度下进行。

本发明也涉及采用式(VII)化合物作为起始原料的式(I)化合物的合成方法，其特征在于所述式(VII)化合物采用式(VIII)化合物作为起始原料制备：

在1,1-二烷氧基乙烯(其中所述烷氧基具有1－4个碳原子)和有机金属化合物存在下、在有机溶剂中，将式(VIII)化合物转化为式(IX)化合物：

其中R代表(C₁-C₄)烷基，

通过水解反应，将式(IX)化合物转化为式(VII)化合物：

根据上文中所述方法，将式(VII)化合物转化为式(I)产物：

优选用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的1,1-二烷氧基乙烯为1,1-二乙氧基乙烯。

优选用于将式(VIII)化合物转化形成式(IX)化合物的1,1-二乙氧基乙烯的量为0.8－5个当量。