[发明专利]包含锡泊芬的组合物

说明书

本发明涉及包含锡泊芬的组合物。本申请公开了一种包含高纯度锡泊芬的大规模(批量)组合物以及合成这样的组合物的方法。

本申请为一项发明专利申请的分案申请，其母案的申请日为2007年10月4日、申请号为200780043624X、发明名称为“锡泊芬的高纯度大规模制备”。

相关申请的交叉引用

本申请要求了2006年10月4日提交的美国临时专利申请号60/849,641和2007年2月28日提交的美国临时专利申请号69/904,601的优先权。因此，那些申请的内容被全文引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及大量地高纯度地合成锡泊芬(锡(IV)中卟啉IX二氯化物)的方法以及由此生产的组合物。

背景技术

锡泊芬(stannsoporfin)，或者锡(IV)中卟啉IX二氯化物是一种血红素加氧酶的抑制剂。人们已经提出将锡泊芬用于数种疾病，例如婴儿高胆红素血症(U.S.4,657,902；U.S.4,668,670；WO 94/28906)和牛皮癣(U.S.4,782,049)的治疗中。由于该药物的功效，因此锡泊芬的制备方法具有很大的吸引力。

当新生儿的肝脏不能够结合胆红素，以至于它能够以与胆红素形成相当的速率被排泄时，就会发生婴儿高胆红素血症(又称婴儿黄疸或新生儿高胆红素血症)。出生时，胆红素来自于血红素的释放，作为由胎儿到成人血红蛋白的生理转换的一部分。血红素加氧酶将血红素氧化成胆绿素；然后，胆绿素还原酶将胆绿素还原成胆红素。高血清水平的胆红素是一种毒害神经的物质。在成年人中，肝脏迅速地将胆红素转变成轭合的可排泄形式。但是，在新生的人类中，肝脏仍然在发育，通过肝脏的吸收和轭合不如成年人有效。另外，溶血现象可能发生的相对几率也比在成年人中高。所有这些因素都可能在婴儿中导致过量的胆红素。对于一些婴儿，高的胆红素血清水平可能具有有害的生理学后果。胆红素是黄色的，具有过量胆红素的婴儿会出现黄疸，使他们的皮肤和他们的眼白呈现黄色的色调。

具有高度提高的胆红素血清水平的婴儿处于发展核黄疸的风险之中，核黄疸是一种罕见的但是具有潜在地，破坏性的神经障碍，其可能导致终生残疾以及诸如指痉病、听力损失、视力问题和牙齿问题的并发症。(参见疾病控制和预防中心www.cdc.gov/ncbddd/dd/kernicterus.htm)。因此，如果婴儿的胆红素水平过量，则在出生后应当仔细监测婴儿，并且应当开始治疗介入。美国儿科学院已经发布了《临床操作指南》用于评价新生儿的高胆红素血症以及治疗处于患病风险下的新生儿；参见Pediatrics 114：297-316(2004)。由于在美国健康护理的费用已经升高，表面上健康的新生儿和他们的母亲很快会出院，有时快到出生后24到48小时就出院。但是，据信这样的做法可能已经增加了核黄疸发生的情况，核黄疸本来是已经从发达国家中消除了的情况；参见Hansen TWR，Acta Paediatr.89：1155-1157(2000)。因为过早出院可能延迟了在婴儿中检测黄疸和高胆红素血症，因此，迅速治疗高胆红素血症的有效手段是所期望的。新生儿独特的体格状态也要求任何治疗手段都要尽可能地安全，成年人能够忍受的副作用在婴儿中可能是完全不能接受的。

目前已经批准并且通常使用的高胆红素血症的治疗方法包括光疗和交换输液。光疗包括用430到490nm范围的光线(蓝光)照射新生儿。所述光线将胆红素转变成光红素(lumirubin)和光胆红素，其更容易被婴儿排泄，因此能够导致胆红素水平的降低。

已经证明锡泊芬(锡(IV)中卟啉IX二氯化物)在治疗高胆红素血症中具有治疗价值；参见Valaes等人，Pediatrics 93：1-11(1994)和Kappas等人，Pediatrics，95：468-474(1995)。其中可以使用锡泊芬的其它指征被公开在U.S.4,692,440(增加血红素排泄的速率)、WO 89/02269(抵消癌症治疗的毒性)，U.S.4,782,049(治疗牛皮癣)和其它出版物中。