[发明专利]阿司咪唑、其盐或溶剂合物在制备预防和/或治疗恶性淋巴瘤的药物中的用途

说明书

本发明涉及式(Ι)所示的阿司咪唑(Astemizole)、其药学上可以接受的盐或溶剂合物在制备预防和/或治疗恶性淋巴瘤的药物中的用途，作为多梳抑制复合物2(Polycomb Repressive Complex2，即PRC2)的抑制剂的用途，以及作为EZH2‑EED相互作用的抑制剂的用途。所述恶性淋巴瘤为生发中心B细胞淋巴瘤相关的疾病。并且所述恶性淋淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。另外所述阿司咪唑、其药学上可以接受的盐或溶剂合物可以与EZH2抑制剂联合使用。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及含有式(Ⅰ)所示的阿司咪唑化合物(Astemizole)及其药物组合物在制备用于预防和/或治疗恶性淋巴瘤的药物中的用途，以及作为多梳抑制复合物2 的抑制剂的用途。

背景技术

阿司咪唑系第二代组胺H1受体拮抗药，具有吸收快、拮抗组胺受体作用强、持续时间长等特点。息斯敏为该药商品名之一，1983年率先在英国投入临床使用，其上市初期的适应症包括过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹及其他过敏性疾病，为疗效较好的抗过敏药物。但是由于其心脏毒性，目前很多国家已经将阿司咪唑撤市。近年来，人们发现阿司咪唑能够通过拮抗钾离子通道蛋白质hEAG1抑制肿瘤细胞的生长。

而大量研究表明，多梳抑制复合物2(Polycomb Repressive Complex2，即PRC2)是多梳家族蛋白(Polycomb Group)的核心成员之一，具有组蛋白甲基转移酶活性，可特异性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)，从而抑制特定基因的表达。 PRC2的甲基转移酶活性来源于其催化成员EZH2，但是，由于其至少需要与PRC2的另外两个成员EED和SUZ12形成复合物后才能够催化甲基化修饰，因此在仅EZH2存在时， PRC2无甲基转移酶催化活性。因此，EZH2、EED和SUZ12被认为是PRC2复合物的核心组分。大量相关研究结果表明，PRC2介导的H3K27me3修饰在胚胎发育、细胞命运决定、X-染色体失活及细胞增殖等多种重要生物学进程中发挥者关键调节作用。

最近有研究发现，PRC2核心组分的活性异常与多种疾病，尤其是恶性肿瘤的发生、发展及侵袭密切相关。具体而言，核心组分EZH2，EED以及SUZ12在多种恶性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肝癌、大肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤等组织中表达水平显著升高，而且，其过表达水平与肿瘤的恶化程度及不良预后呈正相关性，由此被认为是一种新型肿瘤标志物。此外，通过遗传学方法如siRNA下调EZH2或其辅因子EED的表达水平，可以显著抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。因此，PRC2是导致多种恶性肿瘤发生及发展的关键驱动因子。但是，相关研究中尚无阿司咪唑针对PRC2或EZH2-EED蛋白-蛋白相互作用，以及用于肿瘤治疗方面的报道。

弥漫性大B细胞淋巴瘤是一种最常见的成人非霍奇金恶性淋巴瘤，其发病率分布情况如下，在欧美国家其发病率占全部非霍奇金恶性淋巴瘤约30％，在亚洲国家其发病率通常在40％以上。该病多发于老年人，在中国以40-50岁患者居多。临床主要表现为皮下淋巴结迅速增大，并伴有骨髓转移或淋巴结外病变，患者常出现发热、盗汗、进行性消瘦等全身症状。弥漫性大B细胞淋巴瘤病程进展迅速，如未能积极治疗，中位生存期小于一年。目前，根据其基因表达谱的差异，弥漫性大B细胞淋巴瘤主要分为生发中心B细胞淋巴瘤和活化B细胞淋巴瘤两大类，其中发病率较高的是生发中心B细胞淋巴瘤。