[发明专利]去矿化的松质骨支架

说明书

发明背景

本发明一般地涉及去矿化的骨支架，具体来说，涉及用于韧带和腱修复的去矿化的松质骨支架(cancellous bone scaffold)。

韧带提供了关节稳定性、引导关节运动，并在本体感受中发挥重要作用，而腱跨越关节传递多达7倍体重的力。仅在美国，每年就有150,000例与前交叉韧带(anterior cruciate ligament,ACL)有关的膝关节损伤和23,000例踝关节距腓前韧带(anterior talofibular ligament)损伤。另外，肩关节和脊柱中韧带和腱的损伤经常导致长期的肌肉骨骼病症。

用软组织自体移植物进行的重建是修复软结缔组织破裂最主要的外科技术。之所以优选自体移植物，是因为它们的生物相容性和降低的疾病传播风险。然而，移植物的可利用性相当有限，且自体组织转移需要牺牲正常的组织。另外，在许多情况下，使用自体移植物不能再生正常的组织结构，特别是在软结缔组织和骨之间的界面处。软结缔组织通过具有4层的复合且不同的界面与骨连接。第一层是固有结缔组织(connective tissue proper)或中间物质(midsubstance)，其主要由I型胶原蛋白基质组成。中间物质插入主要由富含蛋白聚糖的II型胶原蛋白组成的纤维软骨层。该层过渡到钙化的纤维软骨层。最后的区是软骨下骨，其含有矿化的I型胶原蛋白基质。骨和软结缔组织之间的连接具有可控的异质性，从而允许以假定最小化应力和应变集中的方式从硬组织向软组织进行渐进方式的荷载传递。利用自体移植物的现有研究已经表明，利用软固有结缔组织作为唯一的移植物不能导致坚固的生物学整合和天然骨-软组织界面的重建。无此类整合，机械稳定性在关节处是有限的，且整合的缺失可带来更高比率的移植失败。为了恢复组织的生理结构和功能，必须开发用于治疗软结缔组织破裂的新策略。

在过去的20年中，已经出现了组织工程，其是用于软结缔组织修复有前景的策略。已经有许多利用组织工程技术再生韧带和腱的报道。然而，这些研究的大多数专注于中间物质区(midsubstance region)，没有解决界面的再生问题。到目前为止，胶原蛋白纤维、丝状纤维、胶原蛋白凝胶以及合成的多聚体支架已用于置换韧带和腱的软组织部分。一个实例是接种有成纤维细胞的复合的胶原蛋白纤维-胶原蛋白凝胶支架，该支架在体外不降解，且与正常韧带的许多机械特性匹配。不幸的是，对于许多组织特别是肌骨系统中的组织而言，与机械特性的匹配是不够的。为了传递荷载，构建体(construct)必须与宿主组织成功地整合，并且再血管化，其是主要由构建体的渗透性控制的过程。

可选地，用于修复损伤的韧带和腱的骨植入物已由皮质骨制备。此类植入物的实例公开于专利号为6,090,998和6,652,592的美国专利(在此通过引用并入)中。但是，皮质骨致密，最大孔径是50μm，且由皮质骨制备的植入物不能再血管化至任何可评估的程度。

有许多设计要求，这些要求一旦满足，就可以优化用于软结缔组织破裂的组织工程方案的开发。这一设计需要生物相容性支架，该支架具有经受荷载环境的机械特性。理想的是，支架是多孔的，允许沿着表面并穿过其最厚处的更快速的细胞并入。多孔性应当确保穿过最厚处的细胞的存活力不依赖于血管化。组织向内生长至关重要，但是，特别是对于本应用而言，向内生长必须伴随生物整合，以便重新形成正常界面。细胞行为特别受与其细胞外环境，特别是生物材料表面的相互作用的调控。支架必须引导细胞再生全部组织，而不是简单的软结缔组织中间物。

由此可见，需要具有结构完整性且易于整合至骨内并再血管化的骨植入物或构建体。如果骨植入物允许便利地附着于骨并且可以针对不同的应用和患者进行尺寸定制，则是理想的。

发明概述

本发明一方面提高了松质骨支架，其包含至少一个矿化的末端节段和邻近该矿化的末端节段的完全去矿化的节段。松质骨支架可以包含仅一个矿化的节段或两个矿化的末端节段。完全去矿化的骨节段的钙含量可以为约0wt％至约2wt％。矿化的末端节段的数目取决于松质骨支架用途的应用。例如但不限于，具有单个去矿化的末端节段的松质骨支架可以用于腱修复，其中具有两个矿化的末端节段的松质骨支架可以用于韧带修复。在矿化的末端节段和完全去矿化的节段之间也可以存在部分去矿化的骨节段。

本发明的另一方面提供了用于置换或增强损伤的组织的方法，该方法包括将松质骨支架附着于组织的附着区(attachment area)，其中损伤的组织是韧带、腱、软骨、椎间盘或骨生长板。