[发明专利]贝达喹啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗耐多药结核病的药物贝达喹啉((1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇)消旋体的制备方法。

背景技术

结核病是由结核分枝杆菌引起的一类慢性感染性疾病，可累及全身多器官系统。世界卫生组织统计，全世界每年大约有1/3人口感染结核分枝杆菌且每天约有3800人死于结核病[Curr Opin Immunol,2011,23(4):464-472.]。结核病已成为21世纪严重威胁人类健康的主要疾病之一。

造成结核病在全球范围内蔓延的主要原因是结核分枝杆菌具有强大的生存能力。事实上，结核分枝杆菌作为最具威胁的一种病原体，已经进化出了一系列机制在每一个可能的途径上来对抗宿主的免疫应答反应(Current Topics in Medicinal Chemistry,2013,13(22),2808-2849)。另一个造成结核病迅速蔓延的重要原因则是耐药性的出现。由于人们对现有抗结核药物的不规范使用，加之流动人口的增加，耐多药结核在全球范围内迅速蔓延。耐多药结核病在许多国家已成为重大的公共卫生问题和全球结核病有效控制的障碍。

1992年6月，美国疾病预防控制中心(CDC)发表的有关耐药结核病的文章中，正式提出“耐多药结核病”(MDR-TB)的概念。即耐多药(multidrug resistance)是指结核杆菌至少对异烟肼、利福平在内的一种一线抗结核药物耐药[American Journal of Health-System Pharmacy,2013,70(22),1984-1994.]。

2012年12月28日，美国食品与药物管理局(FDA)通过加速审批程序批准了强生公司旗下的Sirturo(bedaquiline，贝达喹啉)，在无其他替代药物可用时，作为成人耐多药结核(MDR-TB)联合治疗的组成部分。贝达喹啉成为首个被FDA认证通过的抗耐多药结核药物。

贝达喹啉作为FDA首个批准上市的治疗耐多药结核病药物，由于其作用机制与现有抗结核药物的不同，一出现就被寄予厚望。贝达喹啉全新的作用机制在于它瞄准了结 核病的病原体-结核分枝杆菌的一种酶-ATP合成酶[Science,2005,307(5707),223-227.]。此外，还有文献报道了贝达喹啉在细胞内对结核分枝杆菌的作用，显示贝达喹啉是通过抑制分枝杆菌的ATP合成酶的质子转移链来杀死结核分枝杆菌，这是一种全新的对付结核分枝杆菌的作用途径。这意味着，贝达喹啉与其他抗结核药物不存在交叉耐药性，这将大大降低结核杆菌的抗药性。该文献的研究结果还显示贝达喹啉在巨噬细胞内显示出良好的对抗多药耐药结核病菌的活性，提示它具有缩短治疗时间的作用[Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2006,50(6),1921-1926.)。

贝达喹啉的合成路线报道较少，主要为原研公司的化合物专利US2005148581和工艺专利CN101180302，主要涉及到两个重要的中间体:6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉(化合物5)和3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(化合物6)。化合物5化合物6经缩合反应得到贝达喹啉的消旋体(化合物10)，再经拆分得到贝达喹啉。

其主要的合成步骤如下：

该路线的主要问题是，化合物5和化合物6在LDA的条件下反应的收率很低(26％)。造成收率低有两个原因，其一是化合物6中羰基的α位氢在反应条件下脱除，生成的碳负离子对羰基进攻，发生分子间的多种副反应，导致反应产物很杂；其二是由于化合物6的烯醇化(如下所示)，导致原料不能转化完全。此外，由此所得的贝达喹啉消旋体的纯度不高，严重影响其拆分的效率。

为了改进文献报道的合成路线的缺陷，减少反应中副产物的生成，提高原料转化率 和贝达喹啉消旋体的纯度，需要开发出一条新的合成路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种贝达喹啉的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

将化合物(9)在溶剂中，与还原剂反应，反应温度为10～100℃，反应时间为2～24小时，优选的反应温度为20～60℃，反应时间为2～6小时，然后从反应产物中收集贝达喹啉的消旋体；

所述的溶剂选自THF、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环或异丙醇；

所述的还原剂选自硼氢化钠、钯碳、铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、氯化亚锡、氧化铂或锌粉/氯化铵；