[发明专利]SKA1蛋白：前列腺癌早期筛查与诊断的靶标分子

说明书

技术领域

本发明涉及SKA1蛋白作为前列腺癌早期筛查与诊断的靶标分子的用途。

背景技术

前列腺癌是欧美国家排名第二的男性“杀手”，而随着生活质量的提高，人口老龄化，前列腺癌在中国的发病率迅速升高。据报道，我国每年约有7-8万名前列腺癌新增病例，发病率以每年25％-30％的速度增长，成为发病率增长最快的恶性肿瘤，严重威胁男性健康。前列腺癌早期发病症状不明显。被诊断时，肿瘤已增大或发生远端转移；此时，病变已属晚期，预后效果差，生存率低。因此，前列腺癌的早期筛查与诊断对降低前列腺癌的发病率与提高疗效具有重要意义。

中心体是维持细胞分裂中两级纺锤体形成的重要细胞器。中心体由中心粒(Centriole)与中心粒外周蛋白(Peri-centriolar protein，PCM)组成。中心粒在每个细胞分裂周期复制一次，调控中心体的数目。中心粒复制起始于有丝分裂前的S期，复制时每个母本中心粒在其附近产生一个子代中心粒。中心粒于G2期完成复制，复制后的2对中心粒组建两个中心体，为有丝分裂做准备。有丝分裂中，两个中心体在有丝分裂极的两端牵引纺锤丝运动，完成有丝分裂。然而，多数肿瘤细胞中存在多个中心体(多于2个中心体)。多中心体诱导染色体的不稳定，导致抑癌与致癌基因的缺失或过表达，癌症治疗过程中耐药性的产生，并与肿瘤的复发与转移成正相关。临床研究表明实体肿瘤组织中多中心体细胞出现的比例越大，肿瘤的恶性度越高，预后效果越差。最新临床研究证实多中心体出现在癌前病变组织中。有证据表明多中心体可通过引起成体干细胞分裂模式的紊乱诱导肿瘤的发生，说明多中心体在癌症发生早期就已发挥致病效应。现有研究表明部分调控中心粒复制的基因或蛋白恰恰是致癌或抑癌基因。例如，乳腺癌中BRCA1基因的突变或Nlp基因的过表达，均能够引起多中心体的出现并导致乳腺癌的发生。BRCA1基因的突变现已成为乳腺癌早期诊断与筛查的重要靶标分子，极大地降低了乳腺癌的发病率。虽然多中心体与前列腺癌的发生与发展密切相关，并且临床前列腺癌前病变组织中也已检测到数目可观的多中心体，但是迄今为止尚未在临床上找到通过诱导细胞多中心体的产生而促进前列腺癌发生与发展的致病源分子。

纺锤体与着丝粒结合蛋白SKA1(spindle and kinetochore-associated protein1)，属于纺锤体与着丝粒结合蛋白SKA家族。SKA1是微管结合蛋白，负责将其家族中另外两个成员SKA2与SKA3结合到微管上形成SKA复合物。SKA复合物具有保持有丝分裂中纺锤体微管与着丝粒稳定结合的作用，从而确保有丝分裂的顺利完成。本发明的研究发现，SKA1蛋白除了有丝分裂期在微管与着丝粒处富集外，在中心体也有富集。与正常前列腺组织相比，SKA1在前列腺癌前病变以及肿瘤组织中均过表达。SKA1的过表达导致前列腺上皮细胞出现多中心体。最为重要的是，前列腺特异性过表达SKA1的转基因小鼠中，有34％的小鼠(19/56)出现癌前病变，21％(12/56)的小鼠出现自发性前列腺肿瘤，表明SKA1是致癌基因。随后，在对前列腺癌前病变与前列腺癌临床标本的筛查中发现，SKA1的表达水平与这些癌前病变或癌组织中多中心体出现的比例成正相关。

发明内容

本发明的目的是从诱导前列腺上皮细胞产生多中心体的分子与蛋白入手，寻找一种能够用于前列腺癌早期筛查与诊断的靶标分子，其应具有以下特征(1)这种蛋白在临床前列腺肿瘤中异常表达(2)这种蛋白的异常表达能够诱导前列腺上皮细胞中多中心体的产生(3)这种蛋白的异常表达能够影响起前列腺癌的发生或发展(4)这种蛋白的异常表达与临床标本中多中心体的产生直接相关。

本发明提供了SKA1蛋白在作为靶标分子在制备前列腺癌早期筛查与诊断试剂中的应用。

本发明还提供了用于检测SKA1蛋白的试剂在制备前列腺癌早期筛查与诊断试剂盒中的应用。

本发明还提供了一种前列腺癌早期筛查与诊断试剂盒，其特征在于，包含用于检测SKA1蛋白表达水平的试剂。

优选地，所述的用于检测SKA1蛋白表达水平的试剂为兔抗人SKA1多克隆抗体。(如Sigma，HPA045495)。