[发明专利]阿拉格列汀中间体2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿拉格列汀中间体2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法。

背景技术

阿拉格列汀(anagliptin)为DPP-Ⅳ抑制剂，是由武田公司开发，于2010年6月首次在日本上市，上市剂型为25mg，12.5mg以及6.25mg片剂。经人血浆体外研究中发现，本品对DPP-Ⅳ抑制作用的IC50值为10nmol/L。健康成年人单次口服本品25mg，24小时后血液中DPP-Ⅳ的抑制率高达81％，从而使活性GLP-Ⅰ和GIP循环浓度升高2至3倍。阿拉格列汀是治疗糖尿病的新型药物，该药物有三个主要片段：2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸、(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯。

2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯作为阿拉格列汀重要的中间体，经检索，有文献报道用2，2-二甲基环丙胺(CAS:2658-24-4)(JournaloftheAmericanChemicalSociety,1948,70,184)及2,2-二甲基-5-乙氧基咪唑(CAS:4879-95-2)(JournaloftheAmericanChemical Society,1985,107,2931)为原料合成2-氨基-2-甲基丙胺，合成方法如下所示：

合成方法1:

合成方法2：

但上述两种合成方法均存在以下缺点：

(1)起始原料2,2－二甲基环丙胺和2,2-二甲基-5-乙氧基咪唑本身需要多步反应合成，原料价格昂贵，市场上很难获得；

(2)合成2-氨基-2-甲基丙胺的路线复杂，合成过程条件苛刻，耗时长；

(3)所得产品的收率低，不利于工厂化大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种阿拉格列汀中间体2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，该方法具有合成路线简短、收率高、反应条件温和、绿色环保、成本低的优点，适宜于工厂化大规模生产。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：阿拉格列汀中间体2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，合成路线为：

以2-氨基-2-甲基丙腈为起始原料，通过还原反应生成中间体A、中间体A在碱性溶液中酰胺化生成2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯：

S1.还原反应：将2-氨基-2-甲基丙腈加入溶剂A中，再加入还原剂在25～100℃下反应1～100h或加入催化剂通氢气置换，生成中间体A；其中，所述2-氨基-2-甲基丙腈、溶剂A、还原剂的重量比为1:1～20:0.05～4；

具体地：S1可以有以下2种方法：

方法一：在三颈瓶中，将2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐悬浮于溶剂A中，在30分钟内，缓慢滴加还原剂，加完后升温搅拌，待其反应完成后，冷却到室温，慢慢滴加蒸馏水分解多余的还原剂，用氢氧化钠溶液调节pH到8～9，加入乙酸乙酯，分液，合并的有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，制得中间体A；

方法二：在反应釜内，将催化剂、2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐悬浮于溶剂A中，通氢气置换反应釜内空气3次，完成后，加压升温搅拌，再冷却到室温，过滤，有机相浓缩，制得中间体A；

S2.酰胺化反应：将合成的中间体A、保护剂、缚酸剂加入溶剂B中，在25～100℃下反应1～100h，合成产物2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯；其中，所述中间体A、保护剂、溶剂B的重量比为1:1～6:2～20；

具体地：在三颈瓶中，将中间体A、缚酸剂溶解在溶剂B中，加入保护剂,加完后室温搅拌，然后升温反应，待反应完全后冷却到室温，蒸去溶剂B，残余物经后处理制得2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯。

后处理方法为：将残余物用氢氧化钠溶液调节pH为9，水相用二氯甲烷萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得固体为2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯。

进一步地，所述溶剂A为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇的任意一种。

进一步地，所述还原剂为红铝、雷尼镍、硼烷、四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、三叔丁氧基氢化铝锂、氢化铝的一种或几种的混合。

进一步地，所述催化剂为雷尼镍、钯碳、钯、氢氧化钯的一种或几种的混合。

进一步地，所述保护剂为叔丁氧羰酸酐、叔丁氧羰酰氯或叔丁氧羰基苯酯的任意一种。

进一步地，所述溶剂B为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或H₂O的任意一种。