[发明专利]一种非诺贝酸的生产工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种非诺贝酸的生产工艺。

背景技术

非诺贝酸（英文名：fenofibric acid）其主要成分及其化学名称为2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸，分子式为C₁₇H₁₅ClO₄，本品为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药。

非诺贝酸为降血脂药，具有明显的降低血清胆固醇、甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。主要用途：合并他汀类药物联合治疗混合性血脂异常；严重的高甘油三酯血症；原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常。

本品为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，是非诺贝特的体内代谢产物，其通过抑制极低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯；还使载脂蛋白A1和A11生成增加，从而增高高密度脂蛋白。

现有合成技术中，非诺贝酸粗品收率较低，且需要经过反复多次重结晶处理才能达到药物原料的要求，结晶环节损失较大，最终收率不超过50%。使得非诺贝酸原料药的成本居高不下，难以满足市场的需要。

发明内容

本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在的结晶环节损失大，进而导致非诺贝酸收率低的问题，提供一种非诺贝酸收率高的新的非诺贝酸生产工艺。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种非诺贝酸的生产工艺，包括以下步骤：

（1）在碱性条件下，4-氯-4’-羟基二苯甲酮与三氯甲烷、丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸，反应液经分离、提纯后得粗品非诺贝酸；

（2）向步骤（1）中制得的粗品非诺贝酸中加入结晶溶液，溶解、析晶，制得精制非诺贝酸；所述结晶溶液为甲醇、乙醇、丙酮、甲苯、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种形成的混合溶液。

进一步，所述结晶溶液中还包含水。非诺贝酸中同时含有亲水基团和亲油基团，结晶溶液中包含水，非诺贝酸更容易在溶解在其中，析晶过程得到的精制非诺贝酸的产率更高。

进一步，所述结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液。经过发明人的多次试验，结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液时，非诺贝酸的得率和纯度最高。更优选的，所述结晶溶液中，乙腈、乙酸乙酯和水的体积比为4-7:4-7:1-2，采用体积比例相当的乙腈和乙酸乙酯的混合溶液对非诺贝酸进行重结晶处理，处理过程中的溶解性随温度变化的梯度变化比例好，且能够有效的排除生产过程中引入的相关杂质的影响，保证重结晶的产物具有极高的纯度，同时再加入少量的水可以更加有效的发挥出非诺贝酸中羧基的亲水特性，提高溶解速度，更重要的是，少量的水对于杂质具有选择的溶解排除作用，即水一方面增加了非诺贝酸在混合溶液中的溶解能力，另一方面又可以有效的将杂质溶解在水中不随非诺贝酸结晶析出。最优选的，乙腈、乙酸乙酯和水的比例为5：5：1（体积），采用上述比例的混合溶液对非诺贝酸进行溶解重结晶时，得到的非诺贝酸回收率最高，且产物纯度最优。

进一步，步骤（1）中，分离、提纯过程为，向反应液中加入水和脂溶性有机溶剂，搅拌，分液，有机层用水再次提取，合并水层，向水层中加盐酸，调pH至酸性搅拌至反应完毕，然后离心至干。反应产物非诺贝酸是钠盐的形式存在于反应液中，且易溶于水。同时其他杂质又难溶于水，易溶于脂溶性有机溶剂。充分利用水与脂溶性有机溶剂互不相溶的特性，将非诺贝酸盐与其他杂质分离，对其进行粗提纯。优选的，所述脂溶性有机溶剂是苯、二氯甲烷、乙醚、四氯化碳和石油醚中的一种或几种的混合物。优选的，所述加入盐酸调节pH至酸性，是调节pH=1-5，优选的，调节pH=1。

优选的，所述脂溶性有机溶剂为二氯甲烷。非诺贝酸在二氯甲烷中的溶解度极低，而反应液中的其他杂质的溶解度较大，用水和二氯甲烷对非诺贝酸盐分液提纯，非诺贝酸的收率和纯度均较高。

进一步，步骤（2）中，所述结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液时，溶解温度为75～80℃。乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液的由于存在共沸效应，沸点有所降低，溶解温度设置在75～80℃为宜，提高溶解速度的同时，确保混合溶液的不过度挥发，控制混合溶液的整体的成分体积占比。非诺贝酸在上述有机溶剂中，溶解温度为75～80℃时，其溶解性最好，溶解量最大，可以显著提高非诺贝酸的产率和纯度。溶解温度最优选为77.2℃。