[发明专利]一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法。

背景技术

依鲁替尼(式A)，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，系Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013年11月经美国食品药品管理局加速批准首次上市，商品名为Imbruvica。依鲁替尼是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。

式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶是合成依鲁替尼的关键中间体，对于依鲁替尼的合成具有重要意义。专利US7514444报道了式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成。该工艺是以对苯氧基苯甲酸为原料，与丙二腈缩合后再通过(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化，然后与水合肼缩合成吡唑环，再与甲酰胺缩合即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。

合成路线为：

该工艺中除了需使用较昂贵的起始原料外，还需使用不易买到的昂贵的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，该试剂对空气和水比较敏感，因此，甲基化反应需在无水、无氧条件下进行。因此，工艺操作复杂，生产成本高，不利于工业生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶报道的技术中原料不易得、生产成本高、操作复杂、不利于工业化大规模生产的缺陷，提供一种有效的制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、生产成本较低，适合工业化生产。

本发明的技术方案概述如下：

步骤(1)，将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合后与水合肼一锅反应制得5-氨基-4-氰基吡唑，步骤(2)，5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺缩合得到式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤(3)，式(II)化合物与溴化剂发生溴代反应得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤(4)，式(III)化合物在金属钯催化剂作用下与式(IV)化合物三甲基对苯氧基苯基锡发生Stille反应即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。

合成路线为：

步骤(1)中的反应以丙二腈为起始原料，与原甲酸三乙酯和醋酐反应后不经分离纯化，直接与水合肼一锅环合制得5-氨基-4-氰基吡唑，操作非常简单，收率高。

步骤(3)中的溴化剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺等含溴的试剂，其中优选价溴素。

步骤(4)中的催化剂为金属钯合物，可以是Pd(PPh₃)₄、(PPh₃)₂PdCl₂、Pd(dba)₂、(MeCN)₄PdCl₂、Pd[P(o-To1)]₂等，其中优选Pd(PPh₃)₄。

金属钯催化剂催化效率很高，其用量只为式(III)化合物摩尔质量的2～5％。

所述的步骤(4)中的式(IV)化合物三甲基对苯氧基苯基锡很容易制备，通过4-溴二苯醚与六甲基锡反应即可制得。

所述的步骤(4)中的反应对空气和水都不那么敏感，反应条件温和，操作简单。

所述的步骤(4)中的最合适的反应温度为60℃～80℃。

所述的步骤(4)中的溶剂为弱极性溶剂，2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷、DMF等都比较适合作为本反应的溶剂，其中优先二氯乙烷。

本工艺的优点：所用的试剂价廉、易得，操作简单，总收率较高。

具体实施方式

下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。