[发明专利]邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺的绿色制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺绿色制备方法。

背景技术

甘氨酰谷氨酰胺又称为N-甘氨酰-L-谷氨酰胺(式1)，分子式C₇H₁₃N₃O₄，分子量202.1。

甘氨酰谷氨酰胺是一种肠外营养药物的重要组成成分，可有效增强患者的细胞免疫功能，减少患者受感染的风险。因此，被广泛用于由于治疗肠道功能不全、严重感染、烧伤、免疫缺乏综合症等。甘氨酰谷氨酰胺可在人体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，因此peter教授提出一种双肽的概念，即通过丙氨酸和谷氨酰胺形成丙谷二肽，以制备成的制剂作为谷氨酰胺的供体，通过静脉注射的方式满足病人的需求。该双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。

目前，国内外已经公开了多种甘氨酰谷氨酰胺的制备方法。

张哲等提出了一种在L-谷氨酰胺的无机碱水溶液中同时滴加邻苯二甲酰甘氨酰氯的甲苯溶液和氢氧化钠溶液，对接制得邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺；而后在水合肼中反应，酸化得到产物。该方法用到混合溶剂属于非均相反应，在一定程度上会阻碍反应原料之间相互碰撞，从而降低收率。另外甲苯属于有毒强致癌物质，对环境和人体均有较大毒害作用；同时反应过程中的双滴加也提高了设备投入(化学试剂，2011,33(2)，177-178)。

中国专利CN1680428A用邻苯二甲酰甘氨酸和L-谷氨酰胺作为原料，在活化酯氯甲酸异丙酯的存在下反应，最后利用减压蒸馏分出产物，制得邻苯二甲酰甘氨酰谷氨酰，收率58％。该方法所用氯甲酸异丙酯属于高毒物质，对环境及操作人员具有极大危害，因此工业化生产中对设备和人员要求很高。并且减压蒸馏需要消耗大量能量、排出有毒有害的废气和废液。

所以，依然需要一种投入少，操作简单，低碳环保，对环境友好的绿色制备方法。

发明内容

本发明目的在于提供一种绿色环保的邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺制备方法，采用该制备方法操作简单且成本低，易于工业化生产，合成的邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺杂质少，纯度高，能够很好地应用在医药领域，为制药提供高纯度原料。

本发明邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺的具体制备方法包括如下步骤：

a.在水中加入无机碱和L-谷氨酰胺并降温至-5～-12℃之间，形成水溶液；所述无机碱选自片碱、纯碱中的一种，或它们的任意混合物；

b.在步骤a的水溶液中快速滴加邻苯二甲酰甘氨酰氯，滴加速度控制在2.5～3克/秒之间，并控制反应温度在8～12℃之间，使其进行如下反应：

c.待反应结束后，在步骤b的溶液中加入浓酸溶液，调节pH至3～4之间，第一次析出白色晶体；

d.在步骤c的溶液中加入稀酸溶液，调节pH至1.5～2之间，进一步析出白色晶体；

e.将步骤c和d析出的白色晶体过滤，烘干，得成品。

作为本发明的进一步改进方案，所述无机碱为片碱和纯碱的混合物并且其用量按照质量比的比例为8～9:20，采用该比例的无机碱，其得到的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的收率均在98％以上，而纯度不低于99％。

更进一步的，所述步骤a中的降温至-5～-12℃以下优选为降温至为-7～-8℃之间。

所述步骤b中的反应温度优选控制在9～10℃之间。

所述步骤c中的浓酸优选为12mol/L的浓盐酸或6mol/L的硫酸溶液。

所述步骤d中的稀酸优选为0.2mol/L的稀盐酸或0.1mol/L的稀硫酸溶液。

本发明以邻苯二甲酰甘氨酰氯为原料，在没有任何有机溶剂的水溶液中与L-谷氨酰胺反应制取邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺，经酸化，过滤，烘干得到高纯度邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。其有益效果表现在：

一、用简单易制取的邻苯二甲酰甘氨酰氯为原料代替三苯基膦、六氯乙烷、三苯基氧磷、三光气等有毒有害物质，从原料上排除了将这些物质引入产品的可能，无污染，同时也在很大程度上降低了工业化生产中设备和人员安全方面的投入。

二、用更低成本的无机碱，如片碱、纯碱或其混合碱取代原来的氢氧化钾，从而避免了甲苯等有机溶剂的使用，使制备过程完全可以在水相中进行。避免制备过程中处理有机溶剂而排放有毒有害的废气、废液和废渣，成本低且绿色环保。