[发明专利]冬凌草甲素14-O-取代氮芥衍生物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的冬凌草甲素14-O-取代氮芥类衍生物，特别涉及通过拼合原理在冬凌草甲素母核上引入氮芥类侧链的冬凌草甲素14-O-取代氮芥衍生物。本发明还公开了这些冬凌草甲素氮芥衍生物的制备方法和这些新型衍生物用于抗肿瘤的用途。

背景技术

冬凌草甲素(oridonin)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烯二萜类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物，主要植物来源有：香茶菜(Rabdosia amethystoides)，显脉叶香茶菜(Rabdosia nervosa)，毛叶香茶菜(Rabdosia jabdsia)，道孚香茶菜(Rabdosia downsis)，冬凌草或碎米亚(Rabdosia rubescens)和延命草(Isodon japonicus)。

冬凌草甲素具有抗细胞增殖、抑制癌细胞DNA、RNA和蛋白质的合成、诱导细胞调亡、抗突变以及β-受体阻断等作用。30年来随着对其研究的深入，国内外学者发现它对食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和白血病均具有一定治疗作用，其药理活性研究倍受关注，然而其抗肿瘤活性尚不突出，存在很大的改善优化空间。

拼合原理(combination principles)是药物设计中一种常用的手段，越来越成为设计和开发新药先导化合物的重要途径之一。拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，称之为杂交分子(Hybrid molecules)，新形成的杂交分子或兼具两者的性质，增强药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，更好地发挥各自的药理活性，协同完成治疗过程。如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)是临床应用的抗肿瘤药物，但其毒性较大，副作用较多，严重影响了其广泛应用。罗氏公司设计以甾体为其载体，增加其靶向性，来减少它的毒副作用，在这种思路指导下将泼尼松龙(Prednisolone)和苯丁酸氮芥拼合形成抗肿瘤药泼尼莫司汀(Prednimustine)，其对前列腺癌的选择性显著提高，降低了苯丁酸氮芥的毒性。

目前临床上所使用的抗肿瘤治疗药物通常为细胞毒类药物，存在毒副作用大，严重伤害人体免疫系统等缺点。研究发现，化疗中所用的许多药物都是通过干扰细胞生长，代谢和增殖过程，诱导肿瘤细胞凋亡而达到治疗目的，但往往由于肿瘤产生了抑癌基因P53突变，出现对药物的耐药性而失败。而针对细胞毒药物的结构修饰来增加选择性、减少毒性，改善理化性质的报道已有不少。其中一个常用的策略就是与天然产物进行拼合，一方面提高活性，减少毒性，另一方面也能改善多药耐药性。

发明内容

本发明的目的旨在寻找研发活性好，毒性小，对耐药肿瘤有效的冬凌草甲素新药候选化合物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。

本发明立足天然产物的结构改造，依据药物化学中的拼合原理，根据多活性基团拼合可以得到更高活性目标化合物的设计思想，将各种有抗肿瘤活性的药物或者分子片段拼合到一起，设计获得新型冬凌草甲素14-O-取代氮芥类衍生物，为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式(I)所示冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：

其中R¹代表羟基、氧代、乙酰氧基、丙酰氧基、正丙磺酰氧基、甲氧基、乙氧基、苄氧基；

R²代表(CH₂)m，CHR³(CH₂)m；

R³代表Boc-NH，HCONH，ArCH₂NH；

m＝0-8；

Ar代表取代苯基。

本发明通式I的冬凌草甲素衍生物，其中

R¹优选羟基、氧代、乙酰氧基；

R²优选(CH₂)m，CHR³(CH₂)m，m＝0-3；

R³优选Boc-NH，HCONH。

本发明的部分优选化合物为：

ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯甲酰基))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯；