[发明专利]一种肿瘤相关疾病药物靶点及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种肿瘤相关疾病药物靶点及其特异性结合化合物的用途。 

背景技术

癌症己成为仅次于心血管病的第二大死因。近年来，随着生命科学研究的飞速发展，对恶性肿瘤产生机制的认识逐渐深入，由此发现的新药物作用靶标日益增多。但是，与肿瘤细胞生长、增殖、转移等过程相关的机制及其耐药性尚未完全阐明。因此，发现和验证特异性抗肿瘤药物靶标是当今科学研究中的热点之一。 

核糖体蛋白质，简称“核糖体蛋白”，是参与构成核糖体所有蛋白质的统称，与核糖体RNA通过非共价键结合的形式组成了核糖体。真核生物80S核糖体中目前发现有82种核糖体蛋白，广泛分布于各种细胞中，其中构成核糖体40S小亚基的有约33种蛋白，另有49种核糖体蛋白构成核糖体60S大亚基。核糖体蛋白在细胞内蛋白质生物合成中发挥重要作用，进来人们研究发现其在细胞发育和细胞分化等核糖体外功能有重要的调控作用。在肝癌、胃癌、结肠癌和食管癌等肿瘤中有某些核糖体蛋白基因高表达，通过对这些高表达的核糖体蛋白的研究，可以进一步帮助人们推测肿瘤发生、发展的机制。 

人核糖体蛋白L10是QM蛋白，基因定位于X染色体长臂28位，由qm基因编码，分子量大小为24.5KDa，全长214个氨基酸。它最早发现于Wilm’s肾母细胞瘤，现有证据表明QM突变或高度表达与肿瘤发生密切相关。(Dowdy S.F.,Lai K.M.,Weissman B.E.,Matsui Y.,Hogan B.L.M.,Stanbridge E.J.,The isolation and characterization of a novel cDNA demonstrating an altered mRNA level in nontumorigenic Wilms'microcell hybrid cells.Nucleic Acids Res.,1991,19,5763-5769.)目前普遍认为QM与糙面型内质网中的60S核糖体蛋白质合成有关，QM可以与核糖体上的60S大亚基结合，在40S核糖体亚基与60S核糖体亚基结合中起着关键作用。仅解析了QM核心区的晶体结构，其核心域的晶体结构揭示了与真核细胞的特定蛋白基序的保守折叠。有与细菌、古细菌同源的α+β结构。QM核心区的晶体结构的解析为进一步研究其功能奠定了结构基础。(Nishimura M.,Kaminishi T.,Kawazoe M.,et al.Crystal structure of human ribosomal protein L10core domain reveals eukaryote-specific motifs in addition to the conserved fold.J.Mol.Biol.2008,377,421-430.)。 

近期功能学研究表明，QM不仅参与了蛋白质合成，还可以作为转录因子或转录辅因子参与了多种信号转导过程，QM可以与多种核转录因子如c-Jun、c-Yes、c-Fos等特异性相互作用。已有研究证实QM的同源类似物Jif-1(Jun-interacting factor1)能够结合转录因 子复合体AP-1中的成员c-Jun(另一个成员为c-Fos)，并抑制由c-Jun激活的转录过程，该过程受Zn²⁺和蛋白激酶C(PKC)的调控，磷酸化后的Jif-1与c-Jun的结合显著降低。(Monteclaro FS.,Vogt PK.,A jun binding protein related to a putative tumor suppressor.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,1993,90,6726-6730.)虽然有报道称由于QM亚细胞定位于内质网不可能直接作用于c-Jun参与转录调节过程，但有文献表明早老素Presenilin1(PS1)可将QM转运至细胞核从而调控c-Jun介导的转录调控过程。(I.Imafuku,T.Masaki,M.Waragai,S.Takeuchi,et al.Presenilin1suppresses the function of c-Jun homodimers via interaction with QM/Jif-1.J.Cell Biol.1999,147,121-133.)。