[发明专利]miRNA在心肌纤维化疾病治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学专业领域，涉及miRNA、miRNA的前体RNA、miRNA反义寡核苷酸序列及其表达载体，及其在诊断和治疗心肌纤维化疾病中的应用。

背景技术

心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，是造成死亡的主要原因之一。目前，在我国居民的死亡谱中，心血管疾病已经成为仅次于恶性肿瘤的第二号杀手，并且每年另有数以万计的人因患该病导致残疾。该病种类繁多、病因复杂。其中，由中、重度的冠状动脉粥样硬化性狭窄所引起心肌纤维持续性和/或反复加重的缺血缺氧将导致心肌纤维化疾病。在该疾病的早期，左心室舒张功能受损。任其发展将由于心室重塑致心肌正常结构丧失，最终使心室收缩功能也受损，从而导致心功能不全。心肌纤维化疾病发展过程中，心肌组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为心肌纤维化与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关[Jessup M and Brozena S：Heart fai lure.N Engl J Med2003；348：2007-2018；Swynghedauw B：Molecular mechanisms of myocardial remodeling.Physiol Rev1999；79：215-262.]。

细胞外基质蛋白(ECM)在心肌组织内的积累是心肌纤维化的主要特征，而结缔组织生长因子(CTGF)已被确定为ECM的强力诱导因子[Koitabashi N，et al：Increased connective tissue growth factor relative to brain natriuretic peptide as a determinant of myocardial fibrosis.[J]Hypertension2007；49：1120-1127；Tsoutsman T，et al：CCN2plays a key role in extracellular matrix gene expression in severe hypertrophic cardiomyopathy and heart failure.[J]J Mol Cell Cardiol.2013；62C：164-178；Chen MM，et al：CTGF expression is induced by TGF-beta in cardiac fibroblasts and cardiac myocytes：a potentiai role in heart fibrosis.[J]J Mol Cell Cardiol2000；32：1805-1819.]。多项研究结果表明，心脏衰竭过程中，CTGF积极参与了血管紧张素II(Ang II)诱导的心肌纤维化进程。因此，CTGF的表达在心肌纤维化所导致的多种心血管疾病中起及其重要作用[Finckenberg P，et al：Angiotensin II induces connective tissue growth factor gene expression via calcineurin-dependent pathways.[J]Am J Pathol2003；163：355-366；Ahmed MS，et al：Connective tissue growth factor--a novel mediator of angiotens in II-stimulated cardiac fibroblast activation in heart failure in rats.[J]J Mol Cell Cardiol2004；36：393-404；Sopel MJ，et al：Treatment with activated protein C(aPC)is protective during the development of myocardial fibrosis：an angiotensin II infusion model in mice.[J]PloS one2012；7：e45663；Matsui Y and Sadoshima J：Rapid upregulation of CTGF in cardiac myocytes by hypertrophic stimuli：implication for cardiac fibrosis and hypertrophy.[J]J Mol Cell Cardiol2004；37：477-481；He Z，et al：Differentiai regulation of angiotensin II-induced expression of connective tissue growth factor by protein kinase C isoforms in the myocardium.[J]J Biol Chem2005；280：15719-15726.]。