[发明专利]基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法

说明书

本申请是2008年5月30日提交的题目为“基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法”的中国专利申请200810108453.0的分案申请。

技术领域

本发明涉及基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物，含有所述化合物的组合物，及其在治疗、预防和管理疾病和病症中的应用。

背景技术

神经递质5-羟色胺[5-羟基色胺(5-HT)]参与情绪控制的多个中枢神经系统方面，并参与调节睡眠、焦虑、酗酒、药物滥用、食物摄取、和性行为。在外周组织中，5-羟色胺据报道牵涉调节血管张力，肠道运动性，一期止血，和细胞-介导的免疫反应。Walther，D.J.等，Science299:76(2003)。

酶色氨酸羟化酶(TPH)催化5-羟色胺生物合成的限速步骤。TPH的两种同工型已被报道：TPH1，其在外周组织中、主要在胃肠(GI)道中表达；以及TPH2，其在5-羟色胺能神经元中表达。参见同上。同工型TPH1由tph1基因编码；TPH2由tph2基因编码。参见同上。

已报道了tph1基因遗传缺失的小鼠(“基因敲除小鼠”)。在一种情形下，小鼠据报道在经典的5-羟色胺能脑区表达正常量的5-羟色胺，但在外周大量缺乏5-羟色胺。参见同上。在另一情形下，基因敲除小鼠显示出异常的心脏活动，这归因于外周5-羟色胺缺乏。，F.等，PNAS100(23):13525-13530(2003)。

由于5-羟色胺参与如此多的生化过程，影响5-羟色胺受体的药物通常伴有副作用。因此，需要新的途径来治疗受5-羟色胺影响、介导、或与之相关的疾病和紊乱。

发明概述

本发明部分涉及式I化合物：

及其可药用盐和溶剂化物，其中：A₁是任选取代的杂环；各R₁独立地是卤素，氢，C(O)R_A，OR_A，NR_BR_C，S(O₂)R_A，或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；R₂独立地是卤素，氢，C(O)R_A，OR_A，NR_BR_C，S(O₂)R_A，或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；R₃是氢，C(O)R_A，C(O)OR_A，或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基、或杂环；R₄是氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基、或杂环；各R_A独立地是氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R_B独立地是氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；各R_C独立地是氢或任选取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；以及m是1-4。

具体化合物抑制TPH(例如，TPH1)活性。

本发明还涉及药物组合物，以及涉及治疗、预防和管理多种疾病和病症的方法。

附图说明

图1显示(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯在小鼠空肠中对5-HT水平的剂量依赖性影响。该化合物在15％的溶液中以15，50，150和300mpk口服给药。

图2显示(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯口服给药对大鼠胃肠(GI)运动性的影响。星号标识了利用t检验或单因素ANOVA检验与介质对照比较时，p<0.01的数据。

图3显示(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯口服给药对大鼠胃排空的影响。星号标识了利用t检验或单因素ANOVA检验与介质对照比较时p<0.01的数据。