[发明专利]艾曲波帕中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及艾曲波帕的制备方法技术领域。

背景技术

艾曲波帕是刺激巨核细胞增殖和分化的小分子、非肽血小板生成素(TPO)受体激动剂。艾曲波帕以双乙醇胺盐的形式由GlaxoSmithKline和LigandPharmaceuticals以商品名出售，用于治疗导致血小板减少的疾病。艾曲波帕的化学名称为3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-联苯基甲酸，具有以下化学结构：

美国专利US2004019190A1中公开了一种艾曲波帕的合成方法其合成路线如下：

该法是以3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸(式1化合物)为原料，先酸性条件条件下重氮化得到重氮盐，再在碱性条件下和3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(式2化合物)反应得到3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-联苯基甲酸(即艾曲波帕)。

但上述方法的缺陷在于式(1)化合物作为制备艾曲波帕的重要原料，目前在市场上并没有廉价的工业品可以买，而且在美国专利US2004019190A1公开的现有技术中，其合成方法是以2-硝基-6-溴苯酚为原料，和碘甲烷反应来保护酚羟基，再和3-羧基苯硼酸偶联，再在氢溴酸中脱保护，最后钯碳催化氢化得到式1化合物。该法需要用到剧毒的且不易购买的碘甲烷，步骤较多，suzuki偶联收率仅为47％，总收率仅为28％，不适合大规模工业化生产。

因此需要开发一种原料易得，安全，收率高的制备艾曲波帕中间体的方法。

发明内容

本发明的目的就在于解决现有技术问题，提供一种新的艾曲波帕中间体，使用该中间体合成艾曲波帕克服了现有技术的上述缺陷，非常适于工业大生产，且收率比现有的方法高。

本发明的另一目的是提供新的艾曲波帕中间体制备方法及应用。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

制备艾曲波帕的新中间体，即下式的新化合物(Ⅴ)：

新化合物3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸(Ⅴ)的制备方法，该方法是2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯和3-羧基苯硼酸发生suzuki偶联得到：

上述3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，suzuki偶联反应选用钯催化剂，所述的钯催化剂可以为醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯或其它适合的催化剂；优选[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，反应时间短,收率高。使用的溶剂包括甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环等和水的混合溶剂等，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂，能有效提高收率。使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾等，优选碳酸钠或碳酸钾。

上述新化合物(Ⅴ)的制备方法，进一步的，原料2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯通过式2-硝基-6-溴苯酚和卤苄在碱性条件下发生亲核取代反应得到，其中X代表Br或Cl

上述亲核反应中使用的溶剂包括酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和乙腈等，优选乙腈。所用的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选碳酸钠或碳酸钾。合适的溶剂和碱能更进一步提高目标产物的收率。

上述新化合物(Ⅴ)用于制备艾曲波帕时，包括如下步骤：

1)将3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸在Pd/C催化下氢化和脱苄基得到3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸

2)3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸先酸性条件条件下重氮化得到重氮盐，再在碱性条件下和3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(式2化合物)反应得到目标产物艾曲波帕

新化合物(Ⅴ)的应用步骤1)反应时，靶碳量越多，反应时间越短。

本发明的有益效果：本发明提供了一种新的制备艾曲波帕中间体，该中间体原料易得，制备方法简单，安全性高；利用新的中间体制备艾曲波帕的反应步骤段，收率是现有技术的两倍多，大大节约了成本，适合工业上大规模生产应用。

具体实施方式