[发明专利]产生一氧化氮的生物可降解聚合物和相关生物医学装置

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2009/005240，国际申请日为2009年9月21日，进入中国国家阶段的申请号为200980142162.6、发明名称为“产生一氧化氮的生物可降解聚合物和相关生物医学装置”的发明专利申请的分案申请。

本申请要求2008年9月19日提交的专利申请序列号61/192,654的优先权，其通过引用全文纳入本文。

发明领域

本发明涉及某些具有释放一氧化氮的N₂O₂^-官能团的自发产生一氧化氮的基于柠檬酸的生物可降解聚合物。具体而言，本发明涉及用于预防血栓形成和再狭窄的二醇二氮烯鎓化脂族生物可降解弹性体。

发明背景

诸多现代医疗方案需要合成医学装置保持在个体经历的治疗中。尽管现在采用大量聚合材料制备各种接触血液的可植入的体外医学装置，但这类材料的血栓形成性质可在患者中引起严重的并发症，最终导致功能衰竭。因此，临床上几乎始终需要全身抗凝血方案降低血栓形成的风险，特别是在血管移植物的情况中。此外，动脉粥样硬化在所有发达国家中普遍存在，在美国是造成死亡和残疾的主要原因。心血管疾病造成的死亡为每天2400例，或每年871,517例，超过其后五个主要死亡原因的总和。目前采用气囊血管成形术和建立支架、搭桥移植术或动脉内膜切除术治疗严重的冠状动脉粥样硬化或外周动脉疾病。

然而，由于级联事件引起新内膜增生的发生，最终导致沿动脉壁排列的平滑肌细胞发生侵袭性生长并侵占内腔，引起血管的再狭窄或闭塞，因此这些方案的持久性有限。作为该问题的普遍性的证据，目前7900万美国人具有心血管疾病，估计该数量会由于老龄化人口的增长而显著增加。此外，估计美国每年花费4320亿美元用于心血管疾病，其中一大部分为重复介入治疗的费用(Rosamond W.等,Circulation,2007,115:e69-e171)。

预防血栓形成和新内膜增生的一种有前途的治疗策略集中在一氧化氮(NO)的使用上，该分子通常产生于负责保护血管壁的内皮细胞。NO是半衰期非常短的可扩散的小分子，其通过三种不同的NO合酶(NOS)中的一种由L-精氨酸产生。NO作为强效血管舒张剂、血管细胞增殖和迁移抑制剂、血小板聚集抑制剂、白细胞趋化性抑制剂和内皮细胞生长刺激物发挥重要的作用(Ahanchi S.等,Journal of Vascular Surgery,2007,45:A64-73)。因此，对自发分解而释放NO的化合物在脉管系统中的应用进行了广泛研究。

金属络合物、亚硝基硫醇、亚硝胺和二醇二氮烯鎓均为已开发的作为有效NO供体的分子结构的例子(Wang P.等,Chem Rev,2002,102:1091-1134)。特别地，是二醇二氮烯鎓NO供体对医学应用特别具有吸引力，因为其在生理条件(即37℃、pH7.4)下自发解离，每摩尔NO供体产生两摩尔NO(Hrabie J.等,Chem Rev,2002,102:1135-1154)。采用可长时间局部释放或产生NO的合成聚合材料可提供显著降低接触血液的多种类型生物医学植入物表面血栓形成风险的最终方法，以及防止新内膜增生的发生。

迄今为止，二醇二氮烯鎓化聚合物如聚氨酯(Jun H.等,Biomacromolecules,2005,6:838-844)、聚氮杂环丙烷(Davies K.等,J Med Chem,1996,39:1148-1156)、聚甲基丙烯酸酯(Parzuchowski P.等,J Am Chem Soc,2002,124:12182-12191)、聚氯乙烯(Saavedra J.等,J Org Chem,1999,64:5124-5131)、二氨基交联聚二甲氧基硅烷(Smith D.等,Biomaterials,2002,23:1485-1494)、树枝状大分子(Stasko N.等,J Am Chem Soc,2006,128:8265-8271)是研究最多的NO供体试剂种类。然而，还未制备出产生NO的二醇二氮烯鎓化脂族生物可降解弹性体。

发明概述