[发明专利]一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种含有嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)感染所致的流行性传染病。自1981年美国疾病控制中心确认了首例艾滋病病例以来，全世界艾滋病患者人数呈爆发性增长趋势，被称为“世纪瘟疫”。

HIV-1逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)和整合酶(Integrase,IN)是病毒复制过程中的关键酶，前者将病毒RNA逆转录为病毒DNA,后者将病毒DNA整合到宿主染色体细胞中，RT和IN已成为设计高效低毒抗HIV药物的重要靶点。二芳基嘧啶类RT抑制剂自2001年Janssen公司首次报道以来，作为一种重要的抗HIV化合物而备受人们关注。经过大量的结构修饰，已获得多个高活性HIV-1RT抑制剂，代表性化合物Etravirine和Rilpivirine分别于2008年和2011年被美国FDA批准上市。喹诺酮类化合物因含有吡啶酮酸结构，可与IN中的金属离子螯合，从而发挥良好的抗HIV活性，由于该类化合物代谢稳定，以喹诺酮类化合物为先导化合物寻找高效、低毒、抗耐药性的整合酶抑制剂是当前研发抗HIV药物的热点。日本Tobacco公司开发的Elvitegravir已于2012年获得美国FDA批准上市。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好的抗HIV-1病毒活性，细胞毒性小，选择性指数高的含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用。

本发明根据杂交原理，结合计算机辅助药物设计理论，将二芳基嘧啶类RT抑制剂和喹诺酮类IN抑制剂进行分子杂交，获得一种含有嘧啶环的喹诺酮类衍生物，以期进一步提高目标物的抗病毒活性。生物活性测试表明，所有化合物均具有抗HIV-1活性，部分化合物HIV-1活性良好，且具有较高的选择性指数。

本发明提供的上述化合物，具有如下的结构通式(I)或(II)，记为化合物I、化合物II：

其中，R₁选自氢，C_1～6烷基，C_3～7环烷基，C_1～6烷氧基，被一个或多个卤原子取代的C_1～6烷基，被一个或多个卤原子取代的C_2～6烯基，被一个或多个卤原子取代的C_3～6炔基；

R₂选自氢，C_1～6烷基，C_3～7环烷基，C_1～6烷氧基，卤原子；

R₃选自C_1～3烷基；

X选自碳原子，氧原子，氮原子，硫原子。

本发明还还包括其药用盐，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。

本发明还提供上述含嘧啶环的喹诺酮类衍生物的制备方法，其反应路线如下：

式中，PG为苄基、2,4-二甲氧苄基；

制备方法的具体操作步骤如下：

(1)将取代的苯甲酰氯与3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯在三乙胺存在下于甲苯中反应生成中间体1；

(2)将中间体1与各种胺在有机溶剂中反应生成中间体2；

(3)将中间体2在碱作用下关环生成中间体3；

(4)中间体3在碱水溶液中反应3-8h，酸水调pH至2～3，过滤，水洗，得中间体4；

(5)中间体4在碱水溶液中反应8-72h，酸水调pH至2～3，过滤，水洗，得中间体5；

(6)中间体5与化合物III在碱性条件下缩合，得所需化合物I；或者，

(5*)中间体4与(取代的)苄胺或(取代的)苄硫醇在碱或无碱条件下反应得中间体6；

(6*)中间体6脱保护得中间体7；中间体7与化合物III在酸性条件下缩合得所需化合物I；

(7)化合物I与三甲基硅重氮甲烷在有机溶剂中反应生成所需化合物II，或者化合物I与C1-C3醇在酸作用下生成所需化合物II。

化合物III的制备方法见文献Bioorg.Chem.Med2011,19,5117-5124。