[发明专利]磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法

权利要求书

1.磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法，包括以下步骤：（1）以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，异丙醇和乙腈混合溶剂为反应溶剂，经过皮克特-施彭格勒反应得( 1R, 3R)-1，2，3，4-四氢-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐；（2）( 1R, 3R)-1，2，3，4-四氢-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐在有机溶剂中，在缚酸剂的作用下搅拌反应后，再与氯乙酰氯进行N-酰化反应，经异丙醇、甲醇和水纯化得(1R, 3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯；（3）(1R, 3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺进行胺解-环合反应得(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮粗品；（4）(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮粗品经纯化后得他达拉非成品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中皮克特-施彭格勒反应的反应温度为溶剂回流温度，回流时间为11～13小时，D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛的投料摩尔比为1：1～1.3。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中D-色氨酸甲酯盐酸盐与混合溶剂的投料质量比为1：7～9，其中异丙醇和乙腈的投料质量比为1：45～55。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；缚酸剂为碳酸钾或三乙胺。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（2）中的有机溶剂为二氯甲烷；缚酸剂为三乙胺。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中( 1R, 3R)-1，2，3，4-四氢-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐在有机溶剂中，在缚酸剂的作用下搅拌反应10～30分钟，降温后与氯乙酰氯进行N-酰化反应。

7.根据权利要求1所述的方法其特征在于：步骤（2）中的纯化溶剂异丙醇、甲醇和水的投料质量比为1：3～5：1～2。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）中的胺解-环合反应是在低级醇溶剂中进行，所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）中的他达拉非纯化采用甲醇和丙酮的混合溶剂，甲醇与丙酮的质量比为1：5～10；他达拉非粗品与混合溶剂的质量比为1：28～33。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：甲醇与丙酮质量比为1：6～8。