[发明专利]沙坦联苯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种沙坦联苯的合成方法。

背景技术

2-氰基-4’-甲基联苯(沙坦联苯，Ⅰ)是合成血管紧张素Ⅱ拮抗类药物的关键中间体，如洛沙坦、替米沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦等。此类药物具有高效、安全、耐受性好、靶器官保护等特点，发展势头强劲，前景广阔。因此，沙坦联苯合成工艺的改进对整个沙滩类药物的合成研究及生产都具有非常重要的意义。

目前，合成制备沙坦联苯常用的方法较多，主要有以下几种：(1)Meyer邻茴香酸法，采用水杨酸或邻茴香酸作为原料，应用Meyer反应，经噁唑啉合成沙坦联苯，但其合成路线过长，反应总收率较低。(2)Suzuki偶联法，4-甲基苯硼酸和2-溴苯腈在钯的催化下偶联合成沙坦联苯，由于原料价格昂贵，这条合成路线还只能停留在实验室阶段，尚无法进行工业化大生产。(3)Negishi偶联法，首先通过格式反应制备对甲苯基卤化镁，然后和ZnCl2反应制备有机锌试剂，最后与邻溴苯腈交叉偶联合成沙坦联苯，此合成方法需要制备大量的有机锌试剂，而无水ZnCl2极易吸水导致操作难度比较大，大量金属试剂的加入也会加大分离提纯的难度。(4)催化还原法，由4’-二溴甲基-2-氰基联苯或4’-溴甲基-2-氰基联苯催化加氢脱溴制备沙坦联苯，该法原料是沙坦联苯合成后再溴化合成的，反过来合成显然不合理。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全、高收率、高纯度的沙坦联苯的合成方法。

本发明的技术解决方案是：

本发明以对甲苯胺(Ⅱ)为原料，与苯甲酰氯(Ⅲ)在路易斯酸催化条件下发生傅克酰基化反应；然后在亚硝酸钠参与下经重氮盐和苯环发生闭环；继而在碱性条件下开环，生成主产物(Ⅵ)和副产物(Ⅶ)，将开环产物制成盐进行分离；最后将羧基转化为氰基制得沙坦联苯(Ⅰ)。其合成路线如下：

本发明中，傅克酰基化反应所使用的催化剂为路易斯酸，如AlCl₃、ZnCl₂、或FeCl₃等，反应温度为160℃。

本发明中，重氮化反应所用的酸为硫酸，所用的溶剂是水。

本发明中，重氮盐关环所用的催化剂为铜粉、氯化铜，或硫酸铜等。

本发明中，碱性开环使用的碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾，或叔丁醇钾，叔丁醇钾为最优选择。

本发明中，开环产物制成盐进行分离所用的碱为氢氧化镁、氢氧化钡或氢氧化钙等。纯化后废弃的开环产物可在浓硫酸中进行环合回到原料。

本发明中形成氰基的脱水剂为氯化亚砜、三氯化磷，或五氧化二磷。

本发明反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。

本发明优点：原料易得、安全，便于生产管理；成本较低，减少三废污染；副产物可回收利用，提高原子利用率。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式

2-氨基-5甲基二苯甲酮的制备(Ⅳ)

将苯甲酰氯(133.6mL，1.15mol)置于反应瓶中，搅拌，升温至120℃，缓慢加入对甲苯胺(50.00g，0.46mol)，加完后升温至140℃，2小时后加入无水ZnCl2(79.06g，0.58mol)，温度升至160℃反应3小时，降温至100℃，加入200mL水，搅拌，冷却后将水层倒出。往反应瓶中的剩余物中加入70％的硫酸150mL，140℃搅拌2小时，冷却后将反应液倒入大量水中，用氨水中和反应液，乙酸乙酯萃取，旋蒸除去乙酸乙酯，固体用95％乙醇重结晶，得黄色固体(79.70g，产率82.2％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:7.64(d,1H),7.54(t,1H),7.47(t,2H),7.23(s,1H),7.13(d,1H),5.91(s,2H),2.18(s,3H)。

2-甲基芴酮的制备(Ⅴ)

将120mL的水、120mL的乙酸和37.8g的硫酸置于反应瓶中，加入2-氨基-5-甲基二苯甲酮(40.00g，0.19mol)，搅拌使溶清，随后冷却至0℃，滴加入亚硝酸钠(13.25g，0.19mol)水溶液25mL，滴加完1小时后，加入4g铜粉，升温至80℃，反应2小时。冷却至室温，用二氯甲烷萃取，旋蒸除去溶剂，固体用90％的乙醇重结晶，得黄色固体(30.04g，82.4％)。