[发明专利]咖啡酸酯类衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种医药化工技术领域的方法，具体是一种咖啡酸酯类衍生物的制备方法。

背景技术

咖啡酸及其衍生物具有抗氧化、抗炎、镇痛、免疫调节、抗菌、抗病毒、降糖等多种重要的药理作用。它在防治氧化应激和炎症反应相关疾病中的具有良好的应用前景，进一步研究也有望为心血管疾病、癌症、人类免疫缺陷病毒感染、糖尿病等多种疾病提供新的治疗策略。咖啡酸酯是咖啡酸衍生物的重要组成部分，随着对咖啡酸酯特别是咖啡酸苯乙醇酯(CAPE)的生物作用的不断揭示，越来越多的咖啡酸酯类化合物被合成出来并加以研究。然而，由于咖啡酸的独特的结构(儿茶酚以及α,β不饱和羧酸结构)使得常规的酯合成方法并不能很好地应用于该类化合物的制备。虽然各种金属用作多种反应的催化剂已较为常见，但仅使用金属三氟甲磺酸盐作为催化剂至今还未成功用于咖啡酸及其类似物的酯化反应。这与咖啡酸等多羟基化合物易与金属络合而至催化剂失活有关，同时也与反应体系中多种条件的选择有关。

咖啡酸酯类衍生物的结构式为：其中R为含1‐18碳原子的直链或支链烷烃或不饱和烃，以及它们的脂环或苯环或杂环取代物。

目前，咖啡酸酯类化合物的制备方法可以分为三大类。

1.以咖啡酸和卤代物为原料

该方法是在碱性条件下，咖啡酸负离子亲核进攻卤代物正电性碳原子，离去卤负离子得到目标分子，收率20‐90％。但由于是亲核取代反应，卤代物的活性直接影响反应的时间和收率，对于一些惰性卤代物，反应难以进行，无法得到目标产品。另外，反应需要诸如DMF或DMSO或HMPA等水溶性强极性溶剂，产品分离困难，溶剂回收再利用困难，直接排放将给环境带来压力(Liu,J.等人U.S.Pat.Appl.Publ.,20110046410；Etzenhouser,B；et.al.Bioorg.Med.Chem.2001,9,199‐209)。

2.以咖啡酸和醇为原料

该方法又可分为4种。

①首先以过量的氯化亚砜氯代，得到咖啡酸酰氯中间体，再与过量的醇作用得到目标分子，层析分离产品，收率30‐70％。无水要求高，操作繁琐，收率不稳定，有盐酸气等酸性气体排放，使用过量的醇也带来浪费(Nagaoka,T.；et.al.Bioorg.Med.Chem.2002,10,3351‐3359；Chen,W.K.；et.al.Chinese Pharmaceutical Journal(Taipei)1999,51,271‐278)。

②先保护咖啡酸的两个羟基，然后按①操作，最后脱除保护基，层析分离，个别产品收率达到60％以上。反应需要加保护基和脱保护基，反应步骤多，周期长，操作繁琐(Thomas,S.J.等人Bioorg.Med.Chem.2013,21,7182‐7193)。

③在DCC等缩合剂下缩合得到目标分子。该法收率较低(5‐40％)且重复性差；无水条件要求高，粗品组分复杂，必须经过层析分离得到纯品(Kubo,I.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,347‐350)。

④硫酸或对甲苯磺酸催化，通常选用苯或甲苯共沸剂去水，6‐80小时，个别产品收率达到80％以上。反应时间太长，能耗高，高级脂肪醇和芳香醇收率低(Kuo,Y.H.等人U.S.Pat.Appl.Publ.,20090143397；Orsoilc,N.等人Biol.Pharm.Bull.2005,28,1928‐1933)。

3.以3,4‐二羟基苯甲醛为原料，该方法主要有两种：

①Knoevenagel缩合反应

该方法需要先获得对应的丙二酸单酯，然后在碱性条件下进行Knoevenagel缩合反应得到目标分子，收率约20‐90％。一锅法合成工艺虽有改进但仍需要在监控丙二酸单酯生成后加入儿茶醛及其它试剂。该法工艺相对复杂且总反应时间较长，一般大于20小时(胡惟孝等人CN1730460；Menezes,JCJMDS等人Eur.J.Med.Chem.2011,46,773‐777)。

②Wittig反应

该方法需要使用对应的叶立德试剂，在碱性条件下进行Wittig反应得到目标分子，同时还有副产物三苯氧膦，部分产品收率可达50％以上。生产不同产品需要使用到不同叶立德试剂，该方法无论从成本、操作便捷度还是废物排放上都不是一个理想的方法(Mali,R.S.等人J.Chem.Res-s,2001,433–435)。