[发明专利]头孢喹肟脂质体

说明书

技术领域

本发明属于药剂学领域，具体涉及一种新型头孢喹肟制剂——头孢喹肟脂质体。

背景技术

头孢喹肟（英文名：Cefquinome）是动物专用第四代头孢类抗生素，性状：白色、类白色至淡黄色粉末，其特点是：1）对β-内酰胺酶高度稳定；2）其内在抗菌活性强于第三代头孢菌素头孢噻呋，与第三代头孢相比，四代头孢的血浆半衰期长，无肾毒性；3）有很强的抗菌活性，对金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、肠细菌科（大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、柠檬酸菌、粘质沙雷菌）都有极强的杀灭作用，对许多耐甲氧西林的葡萄球菌及肠杆菌也有良好的杀灭作用；4）抗菌谱广，抗菌活性强，适于非肠道给药。

然而，头孢喹肟在水中的溶解度极低，因此在制备成制剂时存在一定困难。目前上市的头孢喹肟，是头孢喹肟溶解于有机溶剂（二甲基甲酰胺、苯甲醇、聚氧乙烯蓖麻油、马来酸和乙醇）而形成的制剂，注射使用后可引起严重的过敏反应，主要表现为寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难以及低血压。这种过敏反应可能是头孢喹肟本身或溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油引起的。因此，迫切需要改变头孢喹肟的剂型，以增加头孢喹肟的水溶性，降低头孢喹肟自身的毒性反应。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种新型的头孢喹肟制剂。

基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟1份、磷脂1～40份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇0～15份、附加剂0～15份。

所述磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。

所述固醇选自胆固醇、二氢胆固醇和麦角固醇。

所述附加剂包括抗氧化剂、表面活性剂和稳定剂。

所述抗氧剂选自维生素E、维生素E酯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香酯、二叔丁基对甲酚、半胱氨酸和蛋氨酸；所述表面活性剂选自脱氧胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、胆酸、吐温80、泊洛沙姆和司盘；所述稳定剂选自硬脂酸、磷脂酸、十四酸、油酸和甘油。

所述磷脂2～30份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇1～10份、附加剂1～10份。

所述头孢喹肟脂质体为液体制剂，采用下述任意一种方法制备而成：（1）薄膜分散法：将头孢喹肟、磷脂、固醇以及脂溶性附加剂溶于有机溶剂中，在20～60℃下减压挥去有机溶剂，形成薄膜，然后加入溶有水溶性附加剂的水相介质中水合，超声或高压均质后即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或（2）注入法：将头孢喹肟、磷脂、固醇以及脂溶性附加剂溶于有机溶剂中制成脂质溶液，吸取该脂质溶液注入20～60℃的溶有水溶性附加剂的水相介质中，注入完毕继续搅拌去除有机溶剂，然后进行超声或高压均质处理即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或（3）逆向蒸发法：将头孢喹肟、磷脂、固醇、脂溶性附加剂溶于有机溶剂中，然后加入溶有水溶性附加剂的水相介质，超声或高速剪切使之形成稳定的W/O型初乳，然后减压蒸去有机溶剂，即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或（4）熔融法：按比例称取头孢喹肟、磷脂、固醇、脂溶性附加剂于60～80℃加热熔融，加入溶有水溶性附加剂的水相介质混合，然后经超声或高压均质处理即得头孢喹肟脂质体液体制剂；所述水相介质为纯水、生理盐水、甘露醇水溶液、葡萄糖水溶液或者是pH为4～8的磷酸盐缓冲液、枸缘酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或Tris-HCl缓冲液，有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷。所得头孢喹肟脂质体液体制剂可作为口服制剂使用，也可与适量注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液振荡水合，形成头孢喹肟脂质体注射剂。