[发明专利]一种替拉瑞韦中间体的合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术，更具体地说涉及一种制备替拉瑞韦关键中间体的合成工艺。

背景技术

替拉瑞韦(telaprevir)，化学名为(1S,3aR，6aS)-(2S)-2-环己基-N-(吡嗪甲酰基)甘氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基-N-[(1S)-1-[(环丙胺基)氧基乙酰基]丁基]八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，是美国Vertex Pharms公司研发的新型丙型肝炎蛋白酶抑制剂，2011年5月23日，FDA正式批准替拉普韦上市。

中文通用名：替拉瑞韦

英文通用名：Telaprevir

商品名：Incivek

别 名：LY-570310；MP-424；VX-950；

CAS号：402957-28-2

分子式：C₃₆H₅₃N₇O₆

分子量：679.8

结构式：

英文名：(3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-cyclohexyl-2-(pyrazine-2-

carboxamido)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-N-((S)-1-(cyclopropyl

amino)-1,2-dioxohexan-3-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide

剂型和规格：薄膜包衣片剂，375 mg／片

适应症：慢性丙型肝炎（与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用）。

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是一种核糖核酸(ribonucleic acid，RNA)病毒，能引起急、慢性肝病，进而发展成肝硬化、肝癌。全球范围内，HCV感染人数约为2亿人，占总人口数的近3％，其中1型感染者占感染总人数的40％~80％。在中国，虽然丙型肝炎的关注度远不及乙型肝炎，但丙型肝炎的患病率并不低，HCV感染者约4 000万，其中69％为l型感染，13％为2型感染，18％为其他类型感染。HCV的感染者约有60％～80％可发展为慢性肝炎，其中又有约20％发展为肝硬化，并有2％～5％的患者死于HCV感染导致的肝硬化和肝癌。因此，HCV感染已成为严重的全球公共卫生问题。

(3S)-3-氨基-2-羟基-N-环丙基己酰胺是制备替拉瑞韦的关键中间体，CAS：402960-19-4（游离碱）。已经报道的化学合成工艺有以下几种：

Journal of Medicinal Chemistry,2009,52,7993-8001和专利WO2007109023报道了该中间体的一种合成工艺（路线一所示）。以1-羟基-2-己炔为起始原料，经红铝还原得反式-1-羟基-2-己烯，再经二氧化锰、次氯酸钠两次氧化成酸，酸与环丙胺缩合，双键经三氟乙酐环氧化、叠氮化、催化氢化反应得目标物的外消旋中间体，然后用脱氧胆酸手性拆分得目标产物，再成盐酸盐纯化，最后游离即可。该路线较长，总收率仅2％左右。

文献Organic Letters，2000，2(18)，2769-2772和专利WO2007022459、WO2007109023报道了该中间体的一种合成工艺（路线二所示）。以L-正缬氨酸为原料，Cbz保护氨基，然后在EDCI和NMM 作用下与N,O-二甲基羟胺反应得酰胺，酰胺经氢化铝锂还原得醛，醛在醋酸的作用下与环丙基异腈反应得到酰胺，然后碱性水解、Pd/C催化氢化还原后脱去保护基得目标产物。该法步骤相对简单，总收率为30％左右，可工业化生产，但是起始原料昂贵，且醛基中间体不稳定，室温保存下容易变质，其中使用的环丙基异氰具有刺激性气味且不稳定，限制了该工艺的工业化应用。

专利WO0218369、WO2005058821、WO2005087730、WO2008086053、WO2007005838、WO2009055467报道的另一条路线（路线三所示），用Boc保护L-正缬氨酸，然后与N,O-二甲基羟胺反应，然后用氢化铝锂还原得醛，醛在醋酸的作用下与环丙基异腈反应得到酰胺，然后碱性水解，酸性条件下脱去保护基得目标产物。该工艺较Cbz保护成本有所降低，同样环丙基异氰具有刺激性气味且不稳定，起始原料同样是限制工业化的瓶颈。