[发明专利]一种度洛西汀中间体制备的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种度洛西汀中间体制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride)是由美国EliLilly公司研制开发的高亲和性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs)，是一种临床有效的抗抑郁药，化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，化学结构如下所示。

本品的主要三个剂型，分别为胶囊剂、胶囊缓释剂和片剂，最早于2004年分别在挪威、美国和印度上市，商品名分别为YENTREVE，CYMBALTA和SYMBAL，并随后在欧洲、澳大利亚、日本和中国等多国上市，是2010年中国国家医保目录收录药品。

本品在临床上主要用于治疗成人抑郁症(J.Clin.Psy.2002,63(4),308–315)、中至重度压力性尿失禁(Am.J.Obstet.Gynecol.,2002,187(1),40-48)和糖尿病性外周神经痛(世界临床药物,2007,28(11),663-665)。2004年美国FDA批准其作用机制与同类药物文拉法辛相同，但是其对去甲肾上腺素再摄取抑制作用强于文拉法辛，与后者相比，本品对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取一致效应更为平衡。在临床应用中，度洛西汀耐受性好，与文拉法辛相比，不会引起血压的变化，故更为安全(世界临床药物,2006,27(11),682-686)。基于其化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其他神经系统递质受体亲合力低等优点，目前在临床上广泛应用。

度洛西汀2012年全球销售额达到52.5亿美元,在美国市场的处方量位居前十，是抗抑郁药领域的大品种，也是礼来公司的拳头产品。其化合物专利（US4956388A）已于2013年12月到期。放眼未来，随着社会不断进步，人们生活水平的不断提高，对精神生活的品质要求也越来越重视，抗抑郁药的市场应该潜力无限。

目前实用性较大的度洛西汀合成路线主要有如下三条：

路线一以2-氯丙酰噻吩为起始原料经羰基还原，酶拆分，引入甲胺和萘环得到度洛西汀（Chirality,12(1),26–29,2000）。路线二以N-甲基-N-苄基氨基丙酰噻吩为原料经氯甲酸酯取代，羰基还原，脱甲酰基和引入萘环得到度洛西汀(WO2003070720A1)。路线三以N，N-二甲胺基丙酰噻吩为原料，经羰基还原，拆分，引入萘环和脱除甲基得到度洛西汀(US5362886A；EP457559A2；TetrahedronLett.,1990,36(3),213-223)。这三条路线都较简短，其有三个共同点：1，以2-羰基噻吩为起始原料，羰基经还原拆分后得到目的手性构型；2，通过脱除其他基团或引入甲氨基的方法制备度洛西汀分子中炭链末端甲氨基；3，引入度洛西汀分子中最大的芳环萘环。在羰基还原的反应中，主要采用的还原方法为金属硼氢化物或氢化铝锂还原法，然后进行拆分，此法优点是收率较高，缺点是成本较高，随着市场竞争的增大，开发一种成本低廉的还原方法制备度洛西汀非常必要。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种制备度洛西中间体的新方法，即以1-（2-噻吩）取代丙酮（式II）为起始原料，在有机溶剂中，特定还原剂作用下，经加热反应，后处理得到1-（2-噻吩）取代丙醇（式I）。该中间体是度洛西汀关键中间体，可进一步经拆分，引入萘环，得到度洛西汀。

本发明主要包括以下发明内容：

该步反应为羰基还原制备仲醇的反应，选用的还原剂有异丙醇铝、异丙醇钠以及异丙醇铝三氯化铝混合物。异丙醇铝是脂肪族和芳香族醛、酮类选择性很高的还原剂，对分子中含有的双键、羧酸酯及卤素无影响。三氯化铝为该还原反应的催化剂，可以与异丙醇铝反应生成氯化异丙醇铝，可加速反应并提高收率。反应溶剂可选自C1~C4醇类质子溶剂，或非质子溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、甲苯等，优选异丙醇。过量的还原试剂有利于反应的快速进行和完成，反应所用的还原剂与反应原料的摩尔比为3~10:1。三氯化铝作为催化剂加入反应，其与反应原料的比为1:0.1~1。该反应通常需要加热才能反应完全，所以反应温度范围为40~120℃，优选70~80℃。