[发明专利]黄烷醇糖苷在抑制星状细胞活化上的应用

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2013年5月22日提交的美国专利申请第13/899,713号的优先权，所述美国专利申请的公开内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及一种天然化合物在抑制星状细胞活化上的应用。尤其地，本发明涉及一种天然衍生的黄烷醇糖苷在抑制胰腺星状细胞(PSC)活化上的应用。

背景技术

根据新近的研究如Patel M,Fine DR.Fibrogenesis in the pancreas after acinar cell injury.Scand J Surg.2005；94(2):108-111和Erkan M,Adler G,Apte MV,Bachem MG,Buchholz M,Detlefsen S,Esposito I,Friess H,Gress TM,Habisch HJ,Hwang RF,Jaster R,Kleeff15J,Kloppel G,Kordes C,Logsdon CD,Masamune A,Michalski CW,Oh J,Phillips PA,Pinzani M,Reiser-Erkan C,Tsukamoto H,Wilson J.StellaTUM:current consensus and discussion on pancreatic stellate cell research.Gut.2012Feb；61(2):172-178中所报导，胰腺星状细胞在胰腺纤维化的发生发展中起着决定性的作用，而胰腺纤维化通常与慢性胰腺炎(CP)和胰腺癌的促结缔组织增生反应相伴。一般来说，胰腺星状细胞位于胰腺小叶间和外分泌腺泡的周围，在正常的情况下，胰腺星状细胞是处于静息态的。报道如Apte MV,Haber PS,Applegate TL,Norton ID,McCaughan GW,Korsten MA,Pirola RC,Wilson JS.Periacinar stellate shaped cells in rat pancreas:identification,isolation,and culture.Gut.1998Jul；43(1):128-33指出，当组织受损或伴有炎症时，胰腺星状细胞趋向失去其脂肪滴而转化为肌成纤维细胞样表型，并可通过α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA或Acta2)的表达来鉴别。Apte MV,et al.,Apte MV,Wilson JS.Mechanisms of pancreatic fibrosis.Dig Dis.2004；22(3):273-9和Yoo BM,Yeo M,Oh TY,Choi JH,Kim WW,Kim JH,Cho SW,Kim SJ,Hahm KB.Amelioration of pancreatic fibrosis in mice with defective TGF-beta signaling.Pancreas.2005Apr；30(3):e71-9亦报道，当组织受损时，各种促纤维化和/或促炎介质，如转化生长因子-β(TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)等可刺激应力纤维的形成，从而推动对损伤的修复反应。van Laethem JLet等人van Laethem JL,Robberecht P,Resibois A,Deviere J.5Transforming growth factor beta promotes development of fibrosis after repeated courses of acute pancreatitis in mice.Gastroenterology.1996Feb；110(2):576-82发现，当胰腺星状细胞一旦被活化，它们分泌出以Ⅰ型胶原-α1(COL I-α1)及纤维连接蛋白(FN-1)为主的大量细胞外基质(ECM)，以促进组织修复及再生。事实上，胰腺星状细胞的特性与其他组织如肝脏、肾脏和肺中的星状细胞的特性大致相同。不仅仅局限于胰腺，器官中细胞外基质的不平衡产生和沉积会使实质瘢痕化，实质会被结缔组织取代，最终会导致腺体的永久破坏。进行性纤维化可能会引起器官结构异常、器官衰竭或产生癌症。因此，制止过度的组织修复机制对治疗纤维化及相关的器官损伤起着决定性的作用。在胰腺纤维化情况上，胰腺星状细胞的活化是合成、沉积、形成和重塑多种细胞外基质的关键。如Tang D,Wang D,Yuan Z,Xue X,Zhang Y,An Y,Chen J,Tu M,Lu Z,Wei J,Jiang K,Miao Y.Persistent activation of pancreatic stellate cells creates a microenvironment favorable for the malignant behavior of pancreatic ductal adenocarcinoma.Int J Cancer.2013年3月1日；132(5):993-1003所报道，在持续高水平的细胞外基质蛋白、其他促炎因子和/或促纤维化因子的情况下，胰腺星状细胞能促成结缔组织生成及制造出低氧微环境从而促进胰腺导管腺癌(PDAC)的发生、发展、逃避免疫监视、侵袭、转移和对化疗及放疗的抵抗性。胰腺导管腺癌是一种最常见的恶性肿瘤，因恶性极高、手术切除和化疗及放疗的疗效较低，所以预后较差。越来越多的证据(例如Minoti V.Apte,Romano C.Pirola and Jeremy S.Wilson,Pancreatic stellate cells:a starring role in normal and diseased pancreas.Front.Physiol.,2012年8月28日,3:1-12)表明胰腺星状细胞的活化与胰腺导管腺癌细胞之间的相互作用在胰腺导管腺癌的发展中起重要作用。因此，以针对胰腺星状细胞与胰腺导管腺癌细胞之间的相互作用为目标，和/或通过抑制胰腺星状细胞的活化，可作为治疗晚期胰腺导管腺癌的新方法，特别是以针对胰腺肿瘤微环境中的胰腺星状细胞的靶标疗法。