[发明专利]一种雷贝拉唑钠的重结晶方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种雷贝拉唑钠的重结晶方法。

背景技术

雷贝拉唑钠(SodiumReheprazole)是第二代质子泵抑制剂，其通过特异性地抑制H+/K+-ATP酶系统的作用而抑制胃酸分泌。是继奥美拉唑、兰索拉唑后最新的苯并咪唑质子泵抑制剂。临床上适用于治疗消化性溃疡如胃溃疡、十二指肠溃疡等、反流性食管炎和胃泌素瘤。雷贝拉唑钠由日本卫材公司研发，于1997年在日本上市，剂型为肠溶片。目前在全世界21个国家上市，中国也有多家公司生产雷贝拉唑钠肠溶片、肠溶胶囊两种剂型。注射用雷贝拉唑钠为印度Cadila制药有限公司于2004年5月在印度首次批准上市，规格为20mg。雷贝拉唑钠现已成为质子泵抑制剂的主导产品。

雷贝拉唑钠的化学名为：2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H–苯并咪唑钠盐，分子式：C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，结构式如下：

雷贝拉唑钠的常见不良反应为头痛，其它少见的不良反应有无力、便秘、头晕、恶心、腹痛及尿异常，可能由其中的杂质引起。雷贝拉唑钠合成过程中的起始原料、中间体、终产物类似物及降解产物等均可能成为其杂质，从而影响产品的质量。因此，对原料药进行精制、提高其纯度是十分必要的。

雷贝拉唑钠合成方法报道较多，比如专利文献CN102952119A、CN102219777A、CN102993179，但是关于其重结晶的方法却鲜有报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种雷贝拉唑钠的重结晶方法，以获得纯度高的原料药雷贝拉唑钠。

一种雷贝拉唑钠的重结晶方法，采用酮类有机溶剂和环醚类有机溶剂的混合溶剂进行重结晶。

所述酮类有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、环己酮、甲基丁酮、甲基异丁酮中的一种或几种，优选丙酮、甲乙酮、环己酮。

所述环醚类有机溶剂选自四氢呋喃或1、4-二氧六环中的一种或两种。

本发明提供的雷贝拉唑钠重结晶方法，具体包括以下步骤：在加热条件下，将雷贝拉唑钠粗品溶解于酮类有机溶剂和环醚类有机溶剂的混合溶剂中，采用降温的方法使雷贝拉唑钠析出结晶，过滤得到雷贝拉唑钠结晶。降温方式优选自然降温；酮类有机溶剂和环醚类有机溶剂的体积比为3:1～8:1，优选4:1～6:1，更优选5:1。

本发明的有益效果：根据本发明技术方案获得的原料药雷贝拉唑钠纯度高、杂质含量非常低。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但本发明不局限于这些实施例，应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对于本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

本发明的雷贝拉唑钠粗品购自常州康丽制药有限公司。

本发明实施例的杂质含量采用以下方法检测：

取本品适量，加0.001mol/L氢氧化钠溶液制成每1mL中约含0.5mg雷贝拉唑钠的溶液作为供试品溶液；精密量取对照品适量，加0.001mol/L氢氧化钠溶液制成每1mL中含5μg溶液作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.119g和磷酸二氢钠0.179g，加水1000mL溶解，混匀)－乙腈(60:40)为流动相；检测波长为286nm。理论板数按雷贝拉唑峰计算应不低于2000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节监测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％。再取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积的1.0倍。

参考例1

将雷贝拉唑钠粗品10g加入500mL茄形瓶中，加热条件下加入丙酮直至粗品全部溶解。停止加热、静置析晶，过夜。过滤，得8.1g雷贝拉唑钠，HPLC分析，杂质含量0.8％。

参考例2

将将雷贝拉唑钠粗品10g加入500mL茄形瓶中，加热条件下加入环己酮直至粗品全部溶解。停止加热、静置析晶，过夜。过滤，得8.3g雷贝拉唑钠，HPLC分析，杂质含量1.2％。实施例1