[发明专利]一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯甲酸合成方法，尤其涉及一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，属于化学合成领域。 

背景技术

2-氯-5-碘苯甲酸是带有两种不同卤素与一个羧基的芳香性功能单体,可利用各基团的活性差异,与不同基团反应,合成多种官能团取代的化合物,在医药、金属有机化学等方面应用广泛，主要用于最新降糖药物dapagliflozin(BMS-512148)的合成。关于它的合成方法，目前文献报道较少。 

目前公开了一种以廉价的邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，与碘进行碘代反应得到2-氨基-5碘苯甲酸甲酯，然后进行经典的桑德迈尔反应，氯代后得到2-氯-5碘苯甲酸甲酯，最后水解得目标产物2-氯-5碘苯甲酸，总收率只有50.2%左右。这个合成方法存在收率低，合成方法复杂，操作麻烦等缺点，有待改进。 

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单，操作方便，适合工业化生产的一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成生产方法。 

为了解决上述技术问题，本发明采用的解决方案为： 一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，包括碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解反应,其创新点在于：所述碘代、取代反应为确定原料及试剂投料质量比为邻氨基苯甲酸甲酯：碘酸钾：碘化剂：二氯甲烷：水：亚硫酸钠：乙醇：甲醇钠甲醇溶液：醋酸：水=1：0.4～0.5：:0.8～1:2～5:1.5～3：:0.008～0.01:3～5:0.25～0.4:0.02～0.05:0.08～0.1，于反应瓶中按比例加入水、碘化剂搅拌溶解，加入碘酸钾后再次搅拌溶解，接着依次加入邻氨基苯甲酸甲酯和溶剂，滴加冰乙酸，控制滴加温度为50～55℃，加完后搅拌30～120分钟，加热升温，温度升到至55～80℃后保温，设置保温时间为2～3h； 

保温结束后进行冷却，冷却至30～35℃后，搅拌15～30min后按比例加入固体亚硫酸钠进行除色，继续冷却至20～25℃，静置分层，分为水层和油层，按比例加入二氯甲烷进行二次萃取后收集油层；

合并一次、二次油层，将合并油层通过常压蒸馏，控制蒸馏温度为35～60℃，常压除去馏分后冷却剩余物料的温度为30～35℃，加入乙醇搅拌溶解剩余物料后，加入甲醇钠加热至回流，保温1～2h，控制蒸馏温度为82～83℃，常压蒸去甲醇和乙醇的混合物，在剩余物中按配比慢慢滴加醋酸，再加入配量的水，冷却到0～5℃过滤，过滤所得固体减压干燥进行烘干得到2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制减压干燥的温度＜30℃，减压干燥的压力为-0.085MPa，减压干燥的时间6～8h；

反应式为：

所述桑得迈尔反应为确定原料及试剂投料质量比为2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯:重氮盐用水:重氮盐用盐酸:亚硝酸钠：配钠盐用水：取代用水：取代用盐酸：氯化亚铜：二氯甲烷：饱和食盐水：洗涤用水：无水硫酸钠=1:1～2:2.2～2.5:0.25～0.3:0.4～1:0.4～1:2～3:0.1～0.3:2.5～4:2～4:1～3：:0.1～0.3，于第一反应瓶中按比例加入水、盐酸搅拌溶解，分3～6批，每次加入2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制温度为20～25℃搅拌0.5～2h，将温度冷却至0～5℃后滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，设置重氮化反应的时间为0.5～3h，反应温度为＜5℃，反应结束后搅拌0.5～3h；

在第二反应瓶中按配比加入水、盐酸设置温度为25～30℃下搅拌加入氯化亚铜，然后将重氮化得到的重氮液滴加入反应溶液中，滴加结束后搅拌1～2小时，随后加热到35℃后搅拌＞24h，控制搅拌时温度为30～35℃，按配比加入二氯甲烷搅拌15～45分钟，静置分层，共洗涤两次。合并一次、二次油层后，用硅藻土过滤滤除铜盐，过滤后滤液按配比加入饱和食盐水洗涤静置两次，每次洗涤15～45分钟后静置15-30分钟分成水层和油层，用层按配比加入水洗涤静置分层，搅拌15～30分钟，静置15～30分钟，合并油层，按配比加入无水硫酸钠干躁，过滤，减压蒸馏蒸去溶剂，设置减压蒸馏的时间为0.5～2.5h，减压蒸馏的压力为＞-0.085MPa，减压蒸馏的温度为＜20℃，最后得产品2-氯-5-碘苯甲酸乙酯。

反应式为： 

所述水解反应为确定原料及试剂投料质量比为2-氯-5-碘苯甲酸乙酯：水：氢氧化钠：乙醇：盐酸：1%盐酸=1:4～6:0.1～0.3:0.1～0.5：0.5～2:5～8。