[发明专利]含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用

说明书

技术领域

本发明涉及含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物。 

技术背景

恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。 

癌症是由于控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，细胞癌变的本质是细胞信号传导系统的失调，从而导致了癌细胞的快速生长与无限增殖。由磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-Akt-mTOR通路简称为PI3K通路，在肿瘤的发生和发展中具有重要的作用，以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。 

PI3K由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等，它能使磷脂酰肌醇的第三位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)。第二信使PIP3可以使PI3K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化。研究表明:PI3K家族与细胞增殖、抗凋亡、细胞迁移、膜泡转运、细胞癌性转化等众多过程相关,这些生物效应主要是通过PI3K催化形成的“锚”分子3-磷酸肌醇脂(PIP, PIP2, PIP3)介导的。研究发现，在广泛人类肿瘤谱中PI3K通路普遍失调，该通路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化、促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移，因此是小分子抑制剂的较佳作用靶位，为癌症的治疗提供了机会。 

文献报道的GDC-0941(Fig.1)属于噻吩并嘧啶类衍生物，是由Genentech公司开发的口服PI3K抑制剂，目前已完成I期临床试验。GDC-0941对p110 α和δ的IC₅₀值均达到3 nM，为p110 β、γ的10倍和25倍，具有良好的选择性。临床前研究表明，GDC-0941对多种人肿瘤细胞株(包括胶质母细胞瘤、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC₅₀值达0.009ug/mL。在裸鼠体内抗癌活性研究中，当口服剂量为75 mg/kg，对肿瘤的增长抑制率达至80%以上。 

发明内容

本发明的目的就是提供一种含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，其结构通式为： 

  ,

其中：

X=S、Y=CH 或 X=CH、Y=S或X=O、Y=CH 或 X=CH、Y=O；

R¹选自H、、、；

R²、R⁴分别独立地选自H、-CH₃；

R³为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C₁-C₄)烷基、 (C₃-C₆)环烷基、(C₁-C₄)烯基、(C₁-C₄)炔基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C₁-C₄)烷氧基甲基、(C₁-C₄)烷基酰基、(C₁-C₃)亚烷基二氧基的取代基；