[发明专利]3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药合成领域，特别是一个化合物：[6R-[6a,7β(Z)]]-3-乙烯基-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法和它的抗菌活性测试。 

背景技术

头孢菌素的结构通式为： 

其7位取代的酰胺侧链，是抗菌谱的决定基团。3位的取代基，即能提高抗菌作用和拓宽抗菌谱，又能影响药效学和药物代谢动力学的性质。7位的R₁与3位的R₂取代基进行优化组合，可扩大抗菌谱并提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性，可使其化合物具有不同的抗菌活性、药效与给药途径。 

当R₁为(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)基团时，其顺式的(氨基噻唑-烷基氧亚氨基)侧链基团结构可提高对β-内酰胺酶的稳定性，这也是第三代与第四代头孢菌素的通性。当R₂为乙烯基结构时，双键的结构可使化合物适合作为口服药物，其对革兰氏阴性菌的抗菌活性大于其他的口服β-内酰胺类抗生素。 

基于目前抗生素的耐药性日益加重，多开发新的抗生素品种，对医药界有其重要意义。 

发明内容

本发明的目的是开发制备一个化合物的制备方法，其结构式为： 

这个化合物的R₁为：(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)，R₂为：乙烯基，使该化合物适合作为口服药物。此化合物的化学名为：[6R-[6a,7β(Z)]]-3-乙烯基-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，简称为：3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸。 

本发明成功制备出此化合物的方法，并初步测试了它的抗菌活性。 

抗菌药敏实验(琼脂扩散法)： 

从数据初步显示：其抗菌活性与第三代的头孢曲松和头孢克肟相近，比第一代的头孢硫脒明显效果要好。更进一步的药效及抗菌活性有待进一步的深入研究与测试。 

此化合物的制备： 

1、粗品的制备： 

使用7-AVCA与AE-活性硫酯进行反应制备得到。 

7-AVCA化学名：7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸 

结构式： 

AE-活性硫酯的化学名：2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯)。 

即在溶剂与碱的存在下，7-AVCA与AE-活性硫酯在0～20℃的温度下进行缩合反应，反应完毕，进行萃取分层去杂、活性炭脱色，再使用酸析晶，过滤、洗涤、干燥，即得到此化合物粗品。 

在本发明提供的制备方法中，在所述反应步骤中，所述反应溶剂、萃取溶剂与精制中的溶剂选自四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈中任何一种或多种。 

在本发明优选的实施方案中：所用溶剂优选丙酮、甲醇与水的混合溶液，用量为使7-AVCA与混合溶液的重量比为1:6～1:36，优选1:17.8。丙酮、甲醇和水之间的重量比优选为8.1：1：4.6。 

在本发明优选的实施方案中，所用的萃取溶剂优选乙酸乙酯。 

所述的碱为有机碱，为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺或异辛酸钠，并优选三乙胺。7-AVCA和碱的重量比为1：0.45～1:1.5，优选1：0.73。 

所述7-AVCA和AE-活性硫酯之间的重量比为1:1.55～1:2.5,优选1：1.63；反应温度优选5℃。 

2、粗品的精制 

即粗品在溶剂与酸的存在下，在15～45℃温度下反应生成复合物，过滤，固体用碱溶解后，加炭脱色、除杂后，用酸析晶，过滤，洗涤，干燥，即得纯 度高的精品。 

在本发明提供的精制方法中，复合物反应的溶剂优选乙腈，乙腈用量为使粗品与溶剂的重量比为1:6～1:40，优选重量比为1:20.5。 

所述生成复合物的反应中使用的酸为磷酸、浓硫酸，优选85％磷酸。粗品与酸的重量比为1:1.0～1:10,优选1:4.47。 

复合物反应温度优选30℃。反应时间控制在0.5～8小时，优选2小时。