[发明专利]一种盐酸吉西他滨的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物纯化技术领域，具体涉及一种盐酸吉西他滨粗品的纯化方法。

技术背景

盐酸吉西他滨是一种抗代谢肿瘤药物，其化学名为(+)2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷盐酸盐，英文名为Gemcitabine Hydrochloride，化学结构式如下式所示：

与其他抗代谢肿瘤药物相比，盐酸吉西他滨具有抗肿瘤活性更强，抗瘤谱更广，治疗效果更显著，毒性更低的优点，因此被广泛用于非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌以及其他实体肿瘤的治疗中。正因为其广泛的用途，所以盐酸吉西他滨的质量就显得尤为重要，而目前合成盐酸吉西他滨所采用的工艺易造成α-异构体、胞嘧啶及其他杂质的出现，这些杂质的出现直接影响注射用盐酸吉西他滨临床用药的安全性和有效性，因此制备高纯度的盐酸吉西他滨原料药具有重要的实际应用价值。

专利CN102659884A公开了一种盐酸吉西他滨的提纯方法，该方法先向盐酸吉西他滨粗品中加入碱调节pH至8~9，抽滤，然后加入醇溶剂溶解，加入活性炭吸附，再进行色谱柱分离纯化，纯化后的盐酸吉西他滨的纯度为99.9%。但此方法也存在一些缺点，如向盐酸吉西他滨粗品中加入碱，在碱性条件下，盐酸吉西他滨被破坏，容易生成α-异构体，导致产品收率和纯度降低；此外采用色谱柱处理方法进行分离纯化具有较大的局限性，不适用于大规模的工业化生产。专利CN103232508A采用将盐酸吉西他滨溶于适量的水，向水溶液中滴加少量浓盐酸调解pH(<0.5)，搅拌下直接加入丙酮，析晶，分离，干燥得到盐酸吉西他滨纯品。此方法的不足之处在于向盐酸吉西他滨水溶液中直接加入丙酮，因为盐酸吉西他滨极易溶于水，水的存在会导致结晶过程中产品收率的降低，同时需使用大量的丙酮才能析出晶体，使溶剂的使用量增加，导致成本上升。南京理工大学硕士论文《盐酸吉西他滨原料药开发研究》中(第28页)给出的盐酸吉西他滨精制方法虽然将水进行了浓缩，但其所采取的浓缩方法是利用旋转蒸发仪在60℃条件下除水，在此温度下盐酸吉西他滨不稳定，会产生杂质，导致产品纯度和收率的降低。

发明内容

本发明针对现有技术存在的不足，提供了一种盐酸吉西他滨粗品的纯化方法，该方法具体步骤如下：

(1) 取一定量的盐酸吉西他滨粗品，向其中加入一定量的注射用水，在室温条件下搅拌溶解，再加入活性炭脱色，过滤，收集滤液，将滤液放置冻干机中浓缩至原体积的12%~14%，得到盐酸吉西他滨浓缩物；

(2) 向步骤(1)得到的盐酸吉西他滨浓缩物中加入一定量的丙酮，在室温条件下搅拌过夜，过滤，洗涤，将滤饼放置冻干机中干燥，得到盐酸吉西他滨纯品。

上述步骤(1)中，盐酸吉西他滨粗品与注射用水的质量体积比为1：6~10(wt/v)，若注射用水的量过少盐酸吉西他滨粗品溶解不完全，若注射用水的量过多又将延长浓缩时间；活性炭的加入量为盐酸吉西他滨粗品质量的3%~5%，活性炭的量过少无法达到脱色的效果，活性炭的量过多又会吸附盐酸吉西他滨，造成盐酸吉西他滨质量的损失，降低收率。

上述步骤(1)和(2)中，冻干机的温度设置在5℃~10℃，在此温度下能够有效防止盐酸吉西他滨的分解，提高产品的纯度和收率。

上述步骤(2)中，丙酮的加入量为盐酸吉西他滨浓缩物体积的2~3倍。

本发明所采用的冻干机干燥法不同于常规的冷冻干燥法，常规的冷冻干燥法是指利用冰的升华达到除水的效果。本发明所采用的冻干机干燥法是在5℃~10℃这样的低温条件下进行，此方法不仅克服了利用旋转蒸发仪除水需升温的缺陷，同时也克服了减压真空干燥无法使温度维持在5℃~10℃范围内的缺陷。简言之，本发明所述的冻干机干燥法本质上是温度能够维持在5℃~10℃范围内的真空干燥法。该方法最大限度地防止了盐酸吉西他滨的分解，有效的降低了盐酸吉西他滨中杂质的含量，提高了盐酸吉西他滨的收率，用该发明方法得到的盐酸吉西他滨纯品的纯度高达99.97%~99.98%，优于进口盐酸吉西他滨的纯度99.9%。该方法实施简单、成本低、适用于工业化生产。

具体实施方式

实施例1：